薬効分類名抗悪性腫瘍剤
一般的名称デニロイキン ジフチトクス（遺伝子組換え）製剤
レミトロ点滴静注用300μg
れみとろてんてきじょうちゅうよう
Remitoro for Intravenous Drip Infusion
製造販売元（輸入）／エーザイ株式会社
重大な副作用
その他の副作用
1. 警告
- 1.1 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
- 1.2 毛細血管漏出症候群があらわれ、死亡に至った症例が報告されている。本剤投与の前後に生理食塩液等の輸液を行うことを考慮するとともに、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血清アルブミン値、血圧、脈拍、体重の測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。低血圧、浮腫、低アルブミン血症、体重増加、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、毛細血管漏出症候群の発現後に、横紋筋融解症を発現し死亡に至った症例も報告されている。［7.2 参照］,［8.1 参照］,［8.2 参照］,［11.1.1 参照］,［11.1.2 参照］
- 1.3 失明を含む重篤な視力障害及び色覚異常があらわれ、回復しなかった症例も報告されている。眼科医との連携の下で使用し、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に眼科検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［8.3 参照］,［11.1.3 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
5. 効能又は効果に関連する注意
- 5.1 本剤投与の適応となる疾患の診断は、病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと。
- 5.2 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。また、臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等についても同様に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1 参照］
6. 用法及び用量
通常、成人にはデニロイキン ジフチトクス（遺伝子組換え）として1日1回9μg/kgを1時間かけて5日間点滴静注した後、16日間休薬する。この21日間を1サイクルとして、最大8サイクル投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
7. 用法及び用量に関連する注意
- 7.1 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
- 7.2 本剤投与による毛細血管漏出症候群を軽減させるために、本剤投与の前後に生理食塩液等の輸液を行うことを考慮すること。［1.2 参照］,［8.1 参照］,［11.1.1 参照］
- 7.3 本剤投与によるInfusion reactionを軽減させるために、本剤投与開始30分前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤の前投与を行うこと。［11.1.7 参照］
-
7.4 *本剤の投与にあたっては、以下の基準を参考に必要に応じて、投与を延期、休薬、減量又は中止すること。
サイクル開始基準 注4)
以下の基準のいずれかに該当した場合、投与を延期する。
- 血清アルブミン：3.0g/dL未満
- ALT及びAST：施設基準値上限の3倍超
- 総ビリルビン：施設基準値上限の1.5倍超
- 上記以外の副作用 注5) ：Grade 3以上
休薬基準 注4)
各サイクルの第2～5日目の投与開始前にGrade 3以上の副作用 注5) が認められた場合、Grade 2以下（低アルブミン血症はGrade 1以下）に回復するまで休薬する。回復後は、同一用量で再開することができる。
減量基準
副作用等により、2サイクル連続で次サイクルの投与を延期した場合、6μg/kgに減量すること。
中止基準
注4) GradeはNCI-CTCAE v4.0に準じる。注5) リンパ球減少症、Grade 3の電解質異常、その他臨床的に意義がないと判断される臨床検査値異常を除く。
8. 重要な基本的注意
- 8.1 毛細血管漏出症候群があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血清アルブミン値、血圧、脈拍、体重の測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［1.2 参照］,［7.2 参照］,［11.1.1 参照］
- 8.2 横紋筋融解症があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的にCK、クレアチニン等の検査を行い、筋力低下、筋肉痛、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと。［1.2 参照］,［11.1.2 参照］
- 8.3 視力障害、色覚異常があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に眼科検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。［1.3 参照］,［11.1.3 参照］
- 8.4 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.4 参照］
- 8.5 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.1 参照］,［11.1.5 参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 重篤な骨髄機能低下のある患者
血球減少を増悪させ重篤化させるおそれがある。［8.5 参照］,［11.1.5 参照］
9.4 生殖能を有する者
- 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与期間中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5 参照］
- 9.4.2 生殖可能な年齢の男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。動物実験（ラット）において、雄性生殖器（精巣、精巣上体、前立腺、精嚢及び凝固腺）における広範なリンパ球の浸潤、萎縮性変化等が報告されている。また、本剤は制御性T細胞に対する抑制的作用があり、制御性T細胞の抑制と自己免疫性精巣炎や男性不妊との関連が報告されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、本剤は制御性T細胞に対する抑制的作用があり、制御性T細胞の抑制と妊娠障害あるいは流産との関連が報告されている1) ,2) 。 ［9.4.1 参照］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、本剤の構成成分であるインターロイキン（IL）-2は乳汁への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
11. 副作用
11.1 重大な副作用
-
11.1.1 毛細血管漏出症候群（13.5%）
低血圧、浮腫、低アルブミン血症、体重増加、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 ［1.2 参照］,［7.2 参照］,［8.1 参照］
- 11.1.2 横紋筋融解症（5.4%）
-
11.1.3 視力障害（2.7%）、色覚異常（頻度不明）
失明（頻度不明）、霧視（2.7%）、視野欠損（頻度不明）等の視力障害、色覚異常があらわれることがある。［1.3 参照］,［8.3 参照］
-
11.1.4 肝機能障害
AST上昇（89.2%）、ALT上昇（86.5%）、γ-GTP上昇（45.9%）、Al-P上昇（16.2%）、肝機能異常（2.7%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.4 参照］
-
11.1.5 骨髄抑制
リンパ球減少（70.3%）、血小板減少（32.4%）、貧血（5.4%）、白血球減少（5.4%）、好中球減少（2.7%）等の骨髄抑制があらわれることがある。［8.5 参照］,［9.1.1 参照］
-
11.1.6 感染症（18.9%）
肺炎（2.7%）、サイトメガロウイルス性脈絡網膜炎（2.7%）等の重篤な感染症があらわれることがある。
-
11.1.7 Infusion reaction（51.4%）
発熱、悪寒、悪心、呼吸困難等のInfusion reactionがあらわれることがある。異常が認められた場合は、本剤の投与を中断又は中止し適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。重度のInfusion reactionがあらわれた場合には本剤の投与を直ちに中止すること。［7.3 参照］
- 11.1.8 虚血性心疾患（頻度不明）、不整脈（5.4%）、心不全（頻度不明）
-
11.1.9 重度の皮膚障害
中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚潰瘍（頻度不明）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。
11.2 その他の副作用
30%以上 |
5～30%未満 |
5%未満 |
|
|---|---|---|---|
血液 |
白血球増加 |
リンパ球増加 |
|
消化器 |
リパーゼ増加、便秘、悪心、嘔吐、アミラーゼ増加、口腔咽頭痛、下痢 |
口内炎、腹部不快感、腹水、大腸炎、消化不良 |
|
全身症状 |
発熱、浮腫、疲労・倦怠感 |
||
精神神経系 |
味覚異常、不眠症 |
意識障害、末梢性ニューロパチー、頭痛 |
|
眼 |
アレルギー性結膜炎 |
||
代謝 |
低アルブミン血症 |
食欲減退、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、血中コレステロール増加、脱水、低ナトリウム血症 |
血中尿素増加、低カルシウム血症、低カリウム血症、低リン酸血症、腫瘍崩壊症候群、BNP増加、脂質異常症 |
筋骨格系 |
筋肉痛 |
||
呼吸器 |
上気道の炎症 |
||
皮膚 |
発疹、剥脱性皮膚炎 |
皮膚びらん、皮膚亀裂 |
|
泌尿器 |
蛋白尿 |
腎機能障害、血中クレアチニン増加 |
|
循環器 |
徐脈、低血圧、心拡大、心電図QT延長 |
||
その他 |
体重増加、疼痛、LDH増加、CRP増加 |
CPK増加、体重減少、サイトメガロウイルス検査陽性 |
1. 警告
- 1.1 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
- 1.2 毛細血管漏出症候群があらわれ、死亡に至った症例が報告されている。本剤投与の前後に生理食塩液等の輸液を行うことを考慮するとともに、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血清アルブミン値、血圧、脈拍、体重の測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。低血圧、浮腫、低アルブミン血症、体重増加、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、毛細血管漏出症候群の発現後に、横紋筋融解症を発現し死亡に至った症例も報告されている。［7.2 参照］,［8.1 参照］,［8.2 参照］,［11.1.1 参照］,［11.1.2 参照］
- 1.3 失明を含む重篤な視力障害及び色覚異常があらわれ、回復しなかった症例も報告されている。眼科医との連携の下で使用し、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に眼科検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［8.3 参照］,［11.1.3 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
5. 効能又は効果に関連する注意
- 5.1 本剤投与の適応となる疾患の診断は、病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと。
- 5.2 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。また、臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等についても同様に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1 参照］
6. 用法及び用量
通常、成人にはデニロイキン ジフチトクス（遺伝子組換え）として1日1回9μg/kgを1時間かけて5日間点滴静注した後、16日間休薬する。この21日間を1サイクルとして、最大8サイクル投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
7. 用法及び用量に関連する注意
- 7.1 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
- 7.2 本剤投与による毛細血管漏出症候群を軽減させるために、本剤投与の前後に生理食塩液等の輸液を行うことを考慮すること。［1.2 参照］,［8.1 参照］,［11.1.1 参照］
- 7.3 本剤投与によるInfusion reactionを軽減させるために、本剤投与開始30分前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤の前投与を行うこと。［11.1.7 参照］
-
7.4 *本剤の投与にあたっては、以下の基準を参考に必要に応じて、投与を延期、休薬、減量又は中止すること。
サイクル開始基準 注4)
以下の基準のいずれかに該当した場合、投与を延期する。
- 血清アルブミン：3.0g/dL未満
- ALT及びAST：施設基準値上限の3倍超
- 総ビリルビン：施設基準値上限の1.5倍超
- 上記以外の副作用 注5) ：Grade 3以上
休薬基準 注4)
各サイクルの第2～5日目の投与開始前にGrade 3以上の副作用 注5) が認められた場合、Grade 2以下（低アルブミン血症はGrade 1以下）に回復するまで休薬する。回復後は、同一用量で再開することができる。
減量基準
副作用等により、2サイクル連続で次サイクルの投与を延期した場合、6μg/kgに減量すること。
中止基準
注4) GradeはNCI-CTCAE v4.0に準じる。注5) リンパ球減少症、Grade 3の電解質異常、その他臨床的に意義がないと判断される臨床検査値異常を除く。
8. 重要な基本的注意
- 8.1 毛細血管漏出症候群があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血清アルブミン値、血圧、脈拍、体重の測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［1.2 参照］,［7.2 参照］,［11.1.1 参照］
- 8.2 横紋筋融解症があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的にCK、クレアチニン等の検査を行い、筋力低下、筋肉痛、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと。［1.2 参照］,［11.1.2 参照］
- 8.3 視力障害、色覚異常があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に眼科検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。［1.3 参照］,［11.1.3 参照］
- 8.4 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.4 参照］
- 8.5 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.1 参照］,［11.1.5 参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 重篤な骨髄機能低下のある患者
血球減少を増悪させ重篤化させるおそれがある。［8.5 参照］,［11.1.5 参照］
9.4 生殖能を有する者
- 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与期間中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5 参照］
- 9.4.2 生殖可能な年齢の男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。動物実験（ラット）において、雄性生殖器（精巣、精巣上体、前立腺、精嚢及び凝固腺）における広範なリンパ球の浸潤、萎縮性変化等が報告されている。また、本剤は制御性T細胞に対する抑制的作用があり、制御性T細胞の抑制と自己免疫性精巣炎や男性不妊との関連が報告されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、本剤は制御性T細胞に対する抑制的作用があり、制御性T細胞の抑制と妊娠障害あるいは流産との関連が報告されている1) ,2) 。 ［9.4.1 参照］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、本剤の構成成分であるインターロイキン（IL）-2は乳汁への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
11. 副作用
11.1 重大な副作用
-
11.1.1 毛細血管漏出症候群（13.5%）
低血圧、浮腫、低アルブミン血症、体重増加、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 ［1.2 参照］,［7.2 参照］,［8.1 参照］
- 11.1.2 横紋筋融解症（5.4%）
-
11.1.3 視力障害（2.7%）、色覚異常（頻度不明）
失明（頻度不明）、霧視（2.7%）、視野欠損（頻度不明）等の視力障害、色覚異常があらわれることがある。［1.3 参照］,［8.3 参照］
-
11.1.4 肝機能障害
AST上昇（89.2%）、ALT上昇（86.5%）、γ-GTP上昇（45.9%）、Al-P上昇（16.2%）、肝機能異常（2.7%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.4 参照］
-
11.1.5 骨髄抑制
リンパ球減少（70.3%）、血小板減少（32.4%）、貧血（5.4%）、白血球減少（5.4%）、好中球減少（2.7%）等の骨髄抑制があらわれることがある。［8.5 参照］,［9.1.1 参照］
-
11.1.6 感染症（18.9%）
肺炎（2.7%）、サイトメガロウイルス性脈絡網膜炎（2.7%）等の重篤な感染症があらわれることがある。
-
11.1.7 Infusion reaction（51.4%）
発熱、悪寒、悪心、呼吸困難等のInfusion reactionがあらわれることがある。異常が認められた場合は、本剤の投与を中断又は中止し適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。重度のInfusion reactionがあらわれた場合には本剤の投与を直ちに中止すること。［7.3 参照］
- 11.1.8 虚血性心疾患（頻度不明）、不整脈（5.4%）、心不全（頻度不明）
-
11.1.9 重度の皮膚障害
中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚潰瘍（頻度不明）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。
11.2 その他の副作用
30%以上 |
5～30%未満 |
5%未満 |
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|---|---|---|---|
血液 |
白血球増加 |
リンパ球増加 |
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消化器 |
リパーゼ増加、便秘、悪心、嘔吐、アミラーゼ増加、口腔咽頭痛、下痢 |
口内炎、腹部不快感、腹水、大腸炎、消化不良 |
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全身症状 |
発熱、浮腫、疲労・倦怠感 |
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精神神経系 |
味覚異常、不眠症 |
意識障害、末梢性ニューロパチー、頭痛 |
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眼 |
アレルギー性結膜炎 |
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代謝 |
低アルブミン血症 |
食欲減退、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、血中コレステロール増加、脱水、低ナトリウム血症 |
血中尿素増加、低カルシウム血症、低カリウム血症、低リン酸血症、腫瘍崩壊症候群、BNP増加、脂質異常症 |
筋骨格系 |
筋肉痛 |
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呼吸器 |
上気道の炎症 |
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皮膚 |
発疹、剥脱性皮膚炎 |
皮膚びらん、皮膚亀裂 |
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泌尿器 |
蛋白尿 |
腎機能障害、血中クレアチニン増加 |
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循環器 |
徐脈、低血圧、心拡大、心電図QT延長 |
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その他 |
体重増加、疼痛、LDH増加、CRP増加 |
CPK増加、体重減少、サイトメガロウイルス検査陽性 |