薬効分類名抗悪性腫瘍剤/チロシンキナーゼ阻害剤

一般的名称ロルラチニブ

ローブレナ錠25mg、ローブレナ錠100mg

ろーぶれなじょう25mg、ろーぶれなじょう100mg

LORBRENA Tablets, LORBRENA Tablets

製造販売元／ファイザー株式会社

第4版
警告禁忌相互作用合併症・既往歴等のある患者腎機能障害患者肝機能障害患者生殖能を有する者妊婦授乳婦小児等高齢者

重大な副作用

頻度
副作用
0.9%
間質性肺疾患
5.2%
QT間隔延長
20.8%
中枢神経系障害
15.8%
精神障害
10.1%
膵炎
18.2%
肝機能障害

その他の副作用

部位
頻度
副作用
脳・神経
20%以上
末梢性ニューロパチー（感覚鈍麻、筋力低下等）（27.1%）
脳・神経
10%未満
浮動性めまい、頭痛、味覚異常、不眠症、失語症
運動器
10%未満
関節痛、筋肉痛、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、四肢痛、筋痙縮、筋骨格硬直
心臓・血管
10%未満
不整脈（洞性徐脈、動悸、徐脈、第1度房室ブロック、洞性頻脈、頻脈等）、心臓障害（駆出率減少、左室機能不全、心嚢液貯留等）、高血圧
胃腸・消化器系
10%以上20%未満
下痢
胃腸・消化器系
10%未満
便秘、悪心、嘔吐、腹部膨満、腹痛、口内炎、鼓腸
腎・尿路
10%未満
血中クレアチニン増加
内分泌・代謝系
20%以上
高コレステロール血症（77.1%）、高トリグリセリド血症（61.1%）
内分泌・代謝系
10%未満
高脂血症、高尿酸血症、高血糖、食欲亢進、脂質異常、低アルブミン血症、低比重リポ蛋白増加
血液系
10%未満
貧血、血小板減少、好中球減少
目
10%未満
視覚障害
口腔・咽頭・耳・鼻
10%未満
耳鳴
皮膚
10%未満
発疹、脱毛症、発汗、皮膚乾燥、皮膚炎
肺・呼吸
10%未満
呼吸困難
その他
20%以上
浮腫（43.9%）、体重増加（21.0%）
その他
10%以上20%未満
疲労（無力症等）
その他
10%未満
顔面浮腫

併用注意

薬剤名等

CYP3A阻害剤

臨床症状・措置方法

本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ずCYP3A阻害剤を併用する際には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分に注意すること。

機序・危険因子

これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

薬剤名等

フェニトイン、カルバマゼピン［15.1.2 参照］

臨床症状・措置方法

ALT 及びAST が上昇するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、肝機能検査を実施する等の十分な観察を行うこと。

機序・危険因子

機序不明

薬剤名等

CYP3A誘導剤

臨床症状・措置方法

本剤の血中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、可能な限り併用を避け、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。

機序・危険因子

これらの薬剤がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が亢進し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

薬剤名等

CYP3Aの基質となる薬剤

臨床症状・措置方法

これらの薬剤の血中濃度が低下し、有効性が減弱する可能性がある。

機序・危険因子

本剤がCYP3Aを誘導することにより、これらの薬剤の代謝が亢進し、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。

薬剤名等

P-gpの基質となる薬剤

臨床症状・措置方法

これらの薬剤の血中濃度が低下し、有効性が減弱する可能性がある。

機序・危険因子

本剤がP-gpを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。

薬剤名等

QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤

  • イミプラミン、ピモジド、クロルプロマジン等
臨床症状・措置方法

QT間隔延長作用を増強するおそれがある。

機序・危険因子

本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強する可能性がある。

詳細情報

正確な情報は PMDA で必ず確認して下さい

注意以下の情報は参考資料としてご活用下さい

1. 警告

本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

  1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 2.2 リファンピシンを投与中の患者［10.1 参照］,［15.2.2 参照］［16.7.2 参照］

3. 組成・性状

3.1 組成

ローブレナ錠25mg

有効成分 1錠中
ロルラチニブ   25mg
添加剤 結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、トリアセチン、黒酸化鉄、三二酸化鉄
ローブレナ錠100mg

有効成分 1錠中
ロルラチニブ   100mg
添加剤 結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、トリアセチン、黒酸化鉄、三二酸化鉄

3.2 製剤の性状

ローブレナ錠25mg

外形（mm） 上面                                        
下面                                        
側面                                        
直径 8.0
厚さ 約4.0
識別コード 25
LLN
色調等 ごく薄い紅色
フィルムコーティング錠
ローブレナ錠100mg

外形（mm） 上面                                        
下面                                        
側面                                        
長径 17.0
短径 8.5
厚さ 約5.4
識別コード LLN 100
色調等 暗い淡紅色
フィルムコーティング錠

4. 効能又は効果

        ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

5. 効能又は効果に関連する注意

  1. 5.1 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ALK融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
    https：//www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
  2. 5.2 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

6. 用法及び用量

通常、成人にはロルラチニブとして1日1回100mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

7. 用法及び用量に関連する注意

本剤投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。

減量・中止する場合の投与量

減量レベル

投与量

通常投与量

100mg/日

一次減量

75mg/日

二次減量

50mg/日

中止

50mg/日で忍容性が得られない場合は投与を中止すること
副作用に対する休薬、減量及び中止基準

副作用

程度a）

処置

膵炎
［11.1.4 参照］

アミラーゼ及びリパーゼの増加がGrade2以下で、画像検査で膵炎の所見を認める場合

アミラーゼ及びリパーゼの増加がGrade2以下で、画像検査でベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

Grade3又は4の場合

投与を中止する。

間質性肺疾患
［8.1 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］

Grade1で、症候性の場合

・ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。
・再発又は適切な治療を行っても6週間の休薬期間を超えて回復が認められない場合は投与中止する。

Grade2の場合

・ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。
・再発又は適切な治療を行っても6週間の休薬期間を超えて回復が認められない場合は投与中止する。

Grade3又は4の場合

投与を中止する。

QT間隔延長
［8.2 参照］,［9.1.2 参照］,［11.1.2 参照］

Grade3の場合

Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

Grade4の場合

投与を中止する。

左室駆出率低下

Grade3又は4の場合

投与を中止する。

房室ブロック

第1度房室ブロック

症候性の場合：無症候性に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。

第2度房室ブロック

・無症候性の場合：第2度房室ブロックが回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。
・症候性の場合：無症候性かつ第1度房室ブロック以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開するb）。

完全房室ブロック

無症候性かつPR間隔が200msec未満に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開するb）。

**中枢神経系障害
（言語障害、記憶障害、認知障害等を含む）、精神障害（気分障害、幻覚等を含む）、睡眠障害、視覚障害
［11.1.3 参照］

Grade1の場合

同一用量で投与継続する又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。

Grade2又は3の場合

Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

Grade4の場合

投与を中止する。

高脂血症
（総コレステロール又はトリグリセリドの増加）

Grade3の場合

同一用量で投与継続する又はGrade2以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。

Grade4の場合

Grade2以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。

高血圧

Grade3の場合
  • Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。
  • 再発の場合、Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。
  • 適切な治療を行っても高血圧が持続する場合は投与を中止する。

Grade4の場合
  • Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開又は投与中止する。
  • 再発の場合は投与を中止する。

高血糖

Grade3又は4の場合（適切な治療を行っても250mg/dLを超える高血糖が持続する場合）
  • 血糖がコントロールできるまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。
  • 適切な治療を行っても高血糖が持続する場合は投与を中止する。

その他の非血液学的毒性

Grade3の場合

Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬c）し、回復後、1用量レベル減量又は同一用量にて投与再開する。

Grade4の場合

Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬c）し、回復後、1用量レベル減量して投与再開又は投与中止する。

リンパ球減少症

Grade3又は4の場合

同一用量で投与継続するd）又はGrade1以下もしくはベースライン値に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。

その他の血液学的毒性

Grade3又は4の場合

Grade1以下又はベースライン値に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量又は同一用量にて投与再開する。

a）GradeはNCI-CTCAE ver 4.03に準じる。
b）ペースメーカーを留置した場合は、同一用量で投与再開する。
c）無症候性のGrade4の高尿酸血症又はGrade3の低リン酸血症は投与継続可とする。また、適切な治療を行ってもGrade3又は4の悪心、嘔吐又は下痢が持続する場合は、用量調節を行う。
d）感染又はその他の臨床的に重大な毒性所見がない場合。

8. 重要な基本的注意

  1. 8.1 間質性肺疾患があらわれることがあるので、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。また、胸部CT検査等の実施など、患者の状態を十分観察すること。必要に応じて動脈血酸素分圧（PaO2）、動脈血酸素飽和度（SpO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）、肺拡散能力（DLCO）等の検査を行うこと。［7 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
  2. 8.2 QT間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、また、脈拍、血圧測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［7 参照］,［9.1.2 参照］,［11.1.2 参照］

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

    間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。［7 参照］,［8.1 参照］,［11.1.1 参照］

  2. 9.1.2 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

    QT間隔延長が発現するおそれがある。［7 参照］,［8.2 参照］,［11.1.2 参照］

9.2 腎機能障害患者

  1. 9.2.1 *重度の腎機能障害患者（30mL/min＞eGFR）

     減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある。［16.6.1 参照］

  2. 9.2.2 *中等度の腎機能障害患者（60mL/min＞eGFR≥30mL/min）

     患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある。［16.6.1 参照］

9.3 肝機能障害患者

  1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者

    中等度以上の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施されていない。

9.4 生殖能を有する者

  1. 9.4.1 妊娠可能な女性は、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5 参照］
  2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性は、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。遺伝毒性試験において、染色体異常誘発作用が認められた1) ,2) 。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギを用いた動物試験において、臨床曝露量の1.2倍（ラット）又は下回る曝露量（ウサギ）から早期及び後期胚吸収、着床後死亡の増加及び胎児生存率の低下からなる胚・胎児死亡率の増加、並びに胎児体重減少（ラットのみ）及び奇形（腹壁破裂、脳室の拡張等からなる複合奇形を含む）が認められ、4.6倍（ラット）及び3.4倍（ウサギ）以上の曝露量では全胎児死亡又は流産が認められた。［9.4.1 参照］

9.6 授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

10. 相互作用

  • 本剤は主にCYP3Aにより代謝される。また、本剤はCYP3A及びP糖蛋白質（P-gp）を誘導することが示されている。［16.4 参照］

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子

リファンピシン

ALT及びASTが上昇するおそれがある。

機序不明

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子

CYP3A阻害剤

本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ずCYP3A阻害剤を併用する際には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分に注意すること。

これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

*フェニトイン、カルバマゼピン［15.2.2 参照］

ALT 及びAST が上昇するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、肝機能検査を実施する等の十分な観察を行うこと。

機序不明

CYP3A誘導剤

  • フェニトイン、モダフィニル、デキサメタゾン等
  •                       ［16.7.2 参照］                       ［16.7.3 参照］                     

本剤の血中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、可能な限り併用を避け、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。

これらの薬剤がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が亢進し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

CYP3Aの基質となる薬剤

これらの薬剤の血中濃度が低下し、有効性が減弱する可能性がある。

本剤がCYP3Aを誘導することにより、これらの薬剤の代謝が亢進し、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。

P-gpの基質となる薬剤

これらの薬剤の血中濃度が低下し、有効性が減弱する可能性がある。

本剤がP-gpを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。

QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤

  • イミプラミン、ピモジド、クロルプロマジン等

QT間隔延長作用を増強するおそれがある。

本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強する可能性がある。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

  1. 11.1.1 間質性肺疾患（0.9%）

                    ［7 参照］,［8.1 参照］,［9.1.1 参照］

  2. 11.1.2 QT間隔延長（5.2%）

                    ［7 参照］,［8.2 参照］,［9.1.2 参照］

  3. 11.1.3 **中枢神経系障害（20.8%）、精神障害（15.8%）

    認知障害（記憶障害、健忘、注意力障害等）（17.5%）、言語障害（構語障害、言語緩慢、会話障害等）（6.1%）等の中枢神経系障害や、気分障害（易刺激性、うつ病、不安等）（12.7%）、幻覚（幻視、幻聴等）（4.7%）等の精神障害があらわれることがある。［7 参照］

  4. 11.1.4 膵炎（10.1%）

                    ［7 参照］               

  5. 11.1.5 肝機能障害（18.2%）

    ALT、AST等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

11.2 その他の副作用

20%以上

10%以上20%未満

10%未満

**精神・神経系

末梢性ニューロパチー（感覚鈍麻、筋力低下等）（27.1%）

浮動性めまい、頭痛、味覚異常、不眠症、失語症

筋骨格系

関節痛、筋肉痛、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、四肢痛、筋痙縮、筋骨格硬直

循環器

不整脈（洞性徐脈、動悸、徐脈、第1度房室ブロック、洞性頻脈、頻脈等）、心臓障害（駆出率減少、左室機能不全、心嚢液貯留等）、高血圧

消化器

下痢

便秘、悪心、嘔吐、腹部膨満、腹痛、口内炎、鼓腸

腎臓

血中クレアチニン増加

代謝

高コレステロール血症（77.1%）、高トリグリセリド血症（61.1%）

高脂血症、高尿酸血症、高血糖、食欲亢進、脂質異常、低アルブミン血症、低比重リポ蛋白増加

血液

貧血、血小板減少、好中球減少

眼

視覚障害

耳

耳鳴

皮膚

発疹、脱毛症、発汗、皮膚乾燥、皮膚炎

呼吸器

呼吸困難

その他

浮腫（43.9%）、体重増加（21.0%）

疲労（無力症等）

顔面浮腫

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. その他の注意

15.2 非臨床試験に基づく情報

  1. 15.2.1 ラット及びイヌを用いた動物試験において、臨床曝露量の4.2倍（ラット）又は下回る曝露量（イヌ）から、雄性生殖器への影響（精巣重量の減少、精巣精細管の変性及び萎縮、精巣上体管内の精子減少等）が認められた3) 。
  2. 15.2.2 *機序は不明だが、カニクイザルを用いた試験において、本剤を強いCYP3A 誘導剤であるリファンピシン、カルバマゼピン又はフェニトインと併用投与したところ、肝毒性所見として肝機能検査値上昇、肝細胞壊死及び空胞化が認められた4) 。［2.2 参照］［10.1 参照］［10.2 参照］

1. 警告

本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

  1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 2.2 リファンピシンを投与中の患者［10.1 参照］,［15.2.2 参照］［16.7.2 参照］

3. 組成・性状

3.1 組成

ローブレナ錠25mg

有効成分 1錠中
ロルラチニブ   25mg
添加剤 結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、トリアセチン、黒酸化鉄、三二酸化鉄
ローブレナ錠100mg

有効成分 1錠中
ロルラチニブ   100mg
添加剤 結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、乳糖水和物、マクロゴール4000、トリアセチン、黒酸化鉄、三二酸化鉄

3.2 製剤の性状

ローブレナ錠25mg

外形（mm） 上面                                        
下面                                        
側面                                        
直径 8.0
厚さ 約4.0
識別コード 25
LLN
色調等 ごく薄い紅色
フィルムコーティング錠
ローブレナ錠100mg

外形（mm） 上面                                        
下面                                        
側面                                        
長径 17.0
短径 8.5
厚さ 約5.4
識別コード LLN 100
色調等 暗い淡紅色
フィルムコーティング錠

4. 効能又は効果

        ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

5. 効能又は効果に関連する注意

  1. 5.1 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ALK融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
    https：//www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
  2. 5.2 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

6. 用法及び用量

通常、成人にはロルラチニブとして1日1回100mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

7. 用法及び用量に関連する注意

本剤投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。

減量・中止する場合の投与量

減量レベル

投与量

通常投与量

100mg/日

一次減量

75mg/日

二次減量

50mg/日

中止

50mg/日で忍容性が得られない場合は投与を中止すること
副作用に対する休薬、減量及び中止基準

副作用

程度a）

処置

膵炎
［11.1.4 参照］

アミラーゼ及びリパーゼの増加がGrade2以下で、画像検査で膵炎の所見を認める場合

アミラーゼ及びリパーゼの増加がGrade2以下で、画像検査でベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

Grade3又は4の場合

投与を中止する。

間質性肺疾患
［8.1 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］

Grade1で、症候性の場合

・ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。
・再発又は適切な治療を行っても6週間の休薬期間を超えて回復が認められない場合は投与中止する。

Grade2の場合

・ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。
・再発又は適切な治療を行っても6週間の休薬期間を超えて回復が認められない場合は投与中止する。

Grade3又は4の場合

投与を中止する。

QT間隔延長
［8.2 参照］,［9.1.2 参照］,［11.1.2 参照］

Grade3の場合

Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

Grade4の場合

投与を中止する。

左室駆出率低下

Grade3又は4の場合

投与を中止する。

房室ブロック

第1度房室ブロック

症候性の場合：無症候性に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。

第2度房室ブロック

・無症候性の場合：第2度房室ブロックが回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。
・症候性の場合：無症候性かつ第1度房室ブロック以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開するb）。

完全房室ブロック

無症候性かつPR間隔が200msec未満に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開するb）。

**中枢神経系障害
（言語障害、記憶障害、認知障害等を含む）、精神障害（気分障害、幻覚等を含む）、睡眠障害、視覚障害
［11.1.3 参照］

Grade1の場合

同一用量で投与継続する又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。

Grade2又は3の場合

Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

Grade4の場合

投与を中止する。

高脂血症
（総コレステロール又はトリグリセリドの増加）

Grade3の場合

同一用量で投与継続する又はGrade2以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。

Grade4の場合

Grade2以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。

高血圧

Grade3の場合
  • Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。
  • 再発の場合、Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。
  • 適切な治療を行っても高血圧が持続する場合は投与を中止する。

Grade4の場合
  • Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開又は投与中止する。
  • 再発の場合は投与を中止する。

高血糖

Grade3又は4の場合（適切な治療を行っても250mg/dLを超える高血糖が持続する場合）
  • 血糖がコントロールできるまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。
  • 適切な治療を行っても高血糖が持続する場合は投与を中止する。

その他の非血液学的毒性

Grade3の場合

Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬c）し、回復後、1用量レベル減量又は同一用量にて投与再開する。

Grade4の場合

Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬c）し、回復後、1用量レベル減量して投与再開又は投与中止する。

リンパ球減少症

Grade3又は4の場合

同一用量で投与継続するd）又はGrade1以下もしくはベースライン値に回復するまで休薬し、回復後、同一用量又は1用量レベル減量して投与再開する。

その他の血液学的毒性

Grade3又は4の場合

Grade1以下又はベースライン値に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量又は同一用量にて投与再開する。

a）GradeはNCI-CTCAE ver 4.03に準じる。
b）ペースメーカーを留置した場合は、同一用量で投与再開する。
c）無症候性のGrade4の高尿酸血症又はGrade3の低リン酸血症は投与継続可とする。また、適切な治療を行ってもGrade3又は4の悪心、嘔吐又は下痢が持続する場合は、用量調節を行う。
d）感染又はその他の臨床的に重大な毒性所見がない場合。

8. 重要な基本的注意

  1. 8.1 間質性肺疾患があらわれることがあるので、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。また、胸部CT検査等の実施など、患者の状態を十分観察すること。必要に応じて動脈血酸素分圧（PaO2）、動脈血酸素飽和度（SpO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）、肺拡散能力（DLCO）等の検査を行うこと。［7 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
  2. 8.2 QT間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、また、脈拍、血圧測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［7 参照］,［9.1.2 参照］,［11.1.2 参照］

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

    間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。［7 参照］,［8.1 参照］,［11.1.1 参照］

  2. 9.1.2 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

    QT間隔延長が発現するおそれがある。［7 参照］,［8.2 参照］,［11.1.2 参照］

9.2 腎機能障害患者

  1. 9.2.1 *重度の腎機能障害患者（30mL/min＞eGFR）

     減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある。［16.6.1 参照］

  2. 9.2.2 *中等度の腎機能障害患者（60mL/min＞eGFR≥30mL/min）

     患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある。［16.6.1 参照］

9.3 肝機能障害患者

  1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者

    中等度以上の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施されていない。

9.4 生殖能を有する者

  1. 9.4.1 妊娠可能な女性は、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5 参照］
  2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性は、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。遺伝毒性試験において、染色体異常誘発作用が認められた1) ,2) 。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギを用いた動物試験において、臨床曝露量の1.2倍（ラット）又は下回る曝露量（ウサギ）から早期及び後期胚吸収、着床後死亡の増加及び胎児生存率の低下からなる胚・胎児死亡率の増加、並びに胎児体重減少（ラットのみ）及び奇形（腹壁破裂、脳室の拡張等からなる複合奇形を含む）が認められ、4.6倍（ラット）及び3.4倍（ウサギ）以上の曝露量では全胎児死亡又は流産が認められた。［9.4.1 参照］

9.6 授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

10. 相互作用

  • 本剤は主にCYP3Aにより代謝される。また、本剤はCYP3A及びP糖蛋白質（P-gp）を誘導することが示されている。［16.4 参照］

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子

リファンピシン

ALT及びASTが上昇するおそれがある。

機序不明

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子

CYP3A阻害剤

本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ずCYP3A阻害剤を併用する際には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分に注意すること。

これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

*フェニトイン、カルバマゼピン［15.2.2 参照］

ALT 及びAST が上昇するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、肝機能検査を実施する等の十分な観察を行うこと。

機序不明

CYP3A誘導剤

  • フェニトイン、モダフィニル、デキサメタゾン等
  •                       ［16.7.2 参照］                       ［16.7.3 参照］                     

本剤の血中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、可能な限り併用を避け、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。

これらの薬剤がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が亢進し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

CYP3Aの基質となる薬剤

これらの薬剤の血中濃度が低下し、有効性が減弱する可能性がある。

本剤がCYP3Aを誘導することにより、これらの薬剤の代謝が亢進し、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。

P-gpの基質となる薬剤

これらの薬剤の血中濃度が低下し、有効性が減弱する可能性がある。

本剤がP-gpを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。

QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤

  • イミプラミン、ピモジド、クロルプロマジン等

QT間隔延長作用を増強するおそれがある。

本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強する可能性がある。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

  1. 11.1.1 間質性肺疾患（0.9%）

                    ［7 参照］,［8.1 参照］,［9.1.1 参照］

  2. 11.1.2 QT間隔延長（5.2%）

                    ［7 参照］,［8.2 参照］,［9.1.2 参照］

  3. 11.1.3 **中枢神経系障害（20.8%）、精神障害（15.8%）

    認知障害（記憶障害、健忘、注意力障害等）（17.5%）、言語障害（構語障害、言語緩慢、会話障害等）（6.1%）等の中枢神経系障害や、気分障害（易刺激性、うつ病、不安等）（12.7%）、幻覚（幻視、幻聴等）（4.7%）等の精神障害があらわれることがある。［7 参照］

  4. 11.1.4 膵炎（10.1%）

                    ［7 参照］               

  5. 11.1.5 肝機能障害（18.2%）

    ALT、AST等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

11.2 その他の副作用

20%以上

10%以上20%未満

10%未満

**精神・神経系

末梢性ニューロパチー（感覚鈍麻、筋力低下等）（27.1%）

浮動性めまい、頭痛、味覚異常、不眠症、失語症

筋骨格系

関節痛、筋肉痛、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、四肢痛、筋痙縮、筋骨格硬直

循環器

不整脈（洞性徐脈、動悸、徐脈、第1度房室ブロック、洞性頻脈、頻脈等）、心臓障害（駆出率減少、左室機能不全、心嚢液貯留等）、高血圧

消化器

下痢

便秘、悪心、嘔吐、腹部膨満、腹痛、口内炎、鼓腸

腎臓

血中クレアチニン増加

代謝

高コレステロール血症（77.1%）、高トリグリセリド血症（61.1%）

高脂血症、高尿酸血症、高血糖、食欲亢進、脂質異常、低アルブミン血症、低比重リポ蛋白増加

血液

貧血、血小板減少、好中球減少

眼

視覚障害

耳

耳鳴

皮膚

発疹、脱毛症、発汗、皮膚乾燥、皮膚炎

呼吸器

呼吸困難

その他

浮腫（43.9%）、体重増加（21.0%）

疲労（無力症等）

顔面浮腫

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. その他の注意

15.2 非臨床試験に基づく情報

  1. 15.2.1 ラット及びイヌを用いた動物試験において、臨床曝露量の4.2倍（ラット）又は下回る曝露量（イヌ）から、雄性生殖器への影響（精巣重量の減少、精巣精細管の変性及び萎縮、精巣上体管内の精子減少等）が認められた3) 。
  2. 15.2.2 *機序は不明だが、カニクイザルを用いた試験において、本剤を強いCYP3A 誘導剤であるリファンピシン、カルバマゼピン又はフェニトインと併用投与したところ、肝毒性所見として肝機能検査値上昇、肝細胞壊死及び空胞化が認められた4) 。［2.2 参照］［10.1 参照］［10.2 参照］

その他詳細情報

日本標準商品分類番号
874291
ブランドコード
4291055F1020, 4291055F2027
承認番号
23000AMX00822, 23000AMX00823
販売開始年月
2018-11, 2018-11
貯法
室温保存、室温保存
有効期間
3年、3年
規制区分
2, 12, 2, 12

重要な注意事項

  • この情報は医療専門家による診断や治療の代替にはなりません。副作用に関する懸念がある場合は、必ず医師または薬剤師に相談してください。
  • 副作用の発生頻度や重篤度は個人差があります。ここで提供される情報は一般的なものであり、すべての患者さんに当てはまるわけではありません。
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