薬効分類名抗悪性腫瘍剤
キナーゼ阻害剤
一般的名称スニチニブリンゴ酸塩
スーテントカプセル12.5mg
すーてんとかぷせる12.5mg
SUTENT Capsule
製造販売元／ファイザー株式会社
重大な副作用
その他の副作用
併用注意
本剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、これらの薬剤等については可能な限り他の類薬に変更する、又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤の用量を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。
これらの薬剤等がCYP3A4の代謝活性を阻害するため、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3A4誘導剤
- デキサメタゾン
フェニトイン
カルバマゼピン
リファンピシン
フェノバルビタール等
セイヨウオトギリソウ（St. John＇s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品
本剤の血中濃度が低下する可能性があり、本剤の有効性が減弱する可能性があることを考慮すること。これらの薬剤等については可能な限り他の類薬に変更する、又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は可能な限り避けること。
これらの薬剤等がCYP3A4の代謝活性を誘導するため、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。
QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤
- イミプラミン塩酸塩
ピモジド等
QT間隔延長、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）等の重篤な副作用を起こすおそれがある。
本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある。
抗不整脈薬
- キニジン硫酸塩水和物
プロカインアミド塩酸塩
ジソピラミド
ソタロール塩酸塩等
QT間隔延長、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）等の重篤な副作用を起こすおそれがある。
本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある。
1. 警告
- 1.1 本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
- 1.2 心不全等の重篤な心障害があらわれ、死亡に至った例も報告されているので、必ず本剤投与開始前には、患者の心機能を確認すること。また、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い患者の状態（左室駆出率の変動を含む）を十分に観察すること。［8.5.1 参照］,［8.5.2 参照］,［9.1.6 参照］,［11.1.8 参照］
- 1.3 可逆性後白質脳症症候群（RPLS）があらわれることがある。RPLSが疑われた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。［11.1.13 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
- 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5 参照］
5. 効能又は効果に関連する注意
- 〈イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉
-
〈膵神経内分泌腫瘍〉
- 5.2 臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.8 参照］,［17.1.9 参照］
7. 用法及び用量に関連する注意
-
〈効能共通〉
- 7.1 サイトカイン製剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
-
7.2 副作用により、本剤を休薬、減量、中止する場合には、以下の基準を考慮すること。減量して投与を継続する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて、12.5mg（1減量レベル）ずつ減量すること。
本剤の副作用が発現した場合の休薬減量基準 副作用
グレード2
グレード3
グレード4
血液系
同一投与量を継続
副作用がグレード2以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は休薬前と同一投与量で投与を再開できる。
副作用がグレード2以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は休薬前の投与量を1レベル下げて投与を再開する。
非血液系
（心臓系を除く）同一投与量を継続
副作用がグレード1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は主治医の判断により休薬前と同一投与量又は投与量を1レベル下げて投与を再開する。
副作用がグレード1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は休薬前の投与量を1レベル下げて投与を再開する。もしくは主治医の判断で投与を中止する。
心臓系
・左室駆出率低下
・心室性不整脈副作用がグレード1以下に回復するまで休薬する。回復後は休薬前の投与量を1レベル下げて投与を再開する。
副作用がグレード1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は休薬前の投与量を1レベル下げて投与を再開する。
投与を中止する。
- 〈膵神経内分泌腫瘍〉
8. 重要な基本的注意
- 8.1 骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、各投与コース開始前を含め定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.2 参照］,［11.1.1 参照］
- 8.2 高血圧があらわれることがあるので、投与期間中は定期的に血圧を測定し、必要に応じて適切な処置を行うこと。［9.1.3 参照］,［11.1.3 参照］
- 8.3 腫瘍変性・縮小に伴う出血があらわれることがあるので、十分に観察を行い、定期的検査において血液検査（ヘモグロビン）等を実施すること。［9.1.9 参照］,［11.1.5 参照］,［11.1.6 参照］
- 8.4 脳転移を有する患者で脳出血があらわれることがあるので、脳転移を疑う症状がなく、本剤の投与が開始された患者においても、患者を慎重に観察し、神経学的異常が疑われた場合には脳転移及び脳出血の可能性を考慮して、本剤の投与中止を含めて適切な措置を行うこと。［9.1.10 参照］
-
8.5 心不全、左室駆出率低下があらわれることがあるので、以下の点に注意すること。
- 8.5.1 本剤の投与開始前に心疾患のリスクについて、左室駆出率の測定等により確認すること。心疾患のリスクのある患者に本剤を投与する場合には、うっ血性心不全の徴候及び症状について綿密な観察を行うこと。［1.2 参照］,［9.1.6 参照］,［11.1.8 参照］
- 8.5.2 左室駆出率の低下が認められた症例の多くは、第2コースまでに発現が認められていることから、投与初期から経胸壁心エコー図検査等の心機能検査を適宜行うこと。［1.2 参照］,［9.1.6 参照］,［11.1.8 参照］
- 8.6 血清アミラーゼや血清リパーゼの上昇があらわれることがあるため、本剤投与中は定期的に膵酵素を含む検査を行うこと。［11.1.14 参照］
- 8.7 甲状腺機能障害（低下症又は亢進症）があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に甲状腺機能の検査を行うこと。［9.1.11 参照］,［11.1.15 参照］
- 8.8 肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.16 参照］
- 8.9 毛髪又は皮膚の色素脱失又は変色があらわれることがあるので、本剤を投与する場合にはその内容を適切に患者に説明すること。また、皮膚の乾燥、肥厚又はひび割れ、手掌及び足底の水疱又は発疹などがあらわれることがあるので、十分に観察を行い異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。必要に応じて患者に皮膚科受診等を指導すること。
- 8.10 創傷治癒を遅らせる可能性があるため、手術時は投与を中断することが望ましい。手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。
- 8.11 めまい、傾眠、意識消失等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
- 8.12 ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、本剤投与開始前に尿検査を行うことが望ましい。本剤投与中も、尿蛋白等の観察を十分に行うこと。［11.1.20 参照］
- 8.13 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.23 参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 イマチニブに忍容性のない消化管間質腫瘍患者
慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意すること。本剤に対する忍容性がないおそれがある。
-
9.1.2 骨髄抑制のある患者
骨髄抑制が増悪するおそれがある。［8.1 参照］,［11.1.1 参照］
-
9.1.3 高血圧の患者
高血圧が悪化するおそれがある。［8.2 参照］,［11.1.3 参照］
-
9.1.4 QT間隔延長又はその既往歴のある患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。QT間隔延長が悪化もしくは再発するおそれがある。［11.1.7 参照］
-
9.1.5 不整脈につながる心疾患、徐脈もしくは電解質異常の既往歴のある患者
Torsade de pointesを含む心室性不整脈が起こるおそれがある。［11.1.7 参照］
-
9.1.6 心疾患又はその既往歴のある患者
心疾患が悪化もしくは再発するおそれがある。［1.2 参照］,［8.5.1 参照］,［8.5.2 参照］,［11.1.8 参照］
-
9.1.7 脳血管障害又はその既往歴のある患者
脳血管障害が悪化もしくは再発するおそれがある。［11.1.11 参照］
-
9.1.8 肺塞栓症又はその既往歴のある患者
肺塞栓症が悪化もしくは再発するおそれがある。［11.1.9 参照］
-
9.1.9 肺に腫瘍のある患者
生命を脅かす重症の喀血又は肺出血が起こるおそれがある。［8.3 参照］,［11.1.5 参照］
-
9.1.10 脳転移を有する患者
脳出血又はてんかん様発作があらわれるおそれがある。［8.4 参照］
-
9.1.11 甲状腺機能障害のある患者
投与開始前に適切な処置を行うこと。症状が悪化するおそれがある。［8.7 参照］,［11.1.15 参照］
9.3 肝機能障害患者
-
9.3.1 重度の肝障害（Child-Pugh分類C）のある患者
これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2 参照］
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5 参照］
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、スニチニブ又はその代謝物が乳汁中へ移行することが報告されている2) 。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
注意して投与すること。一般に高齢者では、生理機能が低下していることが多い。
10. 相互作用
- 本剤は主にCYP3A4で代謝される。［16.4 参照］
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
本剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、これらの薬剤等については可能な限り他の類薬に変更する、又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤の用量を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。 |
これらの薬剤等がCYP3A4の代謝活性を阻害するため、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。 |
|
CYP3A4誘導剤 セイヨウオトギリソウ（St. John＇s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 |
本剤の血中濃度が低下する可能性があり、本剤の有効性が減弱する可能性があることを考慮すること。これらの薬剤等については可能な限り他の類薬に変更する、又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は可能な限り避けること。 |
これらの薬剤等がCYP3A4の代謝活性を誘導するため、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。 |
QT間隔延長、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）等の重篤な副作用を起こすおそれがある。 |
本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある。 |
|
QT間隔延長、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）等の重篤な副作用を起こすおそれがある。 |
本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
-
11.1.1 骨髄抑制
汎血球減少（0.1%）、血小板減少（26.4%）、白血球減少（19.6%）、好中球減少（27.3%）、貧血（22.2%）があらわれることがある。［8.1 参照］,［9.1.2 参照］
-
11.1.2 感染症
好中球減少の有無にかかわらず肺炎、敗血症、壊死性筋膜炎等の重篤な感染症（頻度不明）があらわれることがあり、死亡例も報告されている。
-
11.1.3 高血圧（30.0%）
管理できない重症の高血圧が認められた場合は、休薬すること。［8.2 参照］,［9.1.3 参照］
-
11.1.4 *動脈解離（頻度不明）
*大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある3) 。
-
11.1.5 出血
鼻出血（14.4%）、皮下出血（4.0%）、口腔内出血（3.1%）、性器出血（1.3%）、喀血（1.2%）、結膜出血（1.0%）、腫瘍出血（1.1%）、消化管出血（4.5%）、脳出血（0.3%）があらわれることがある。［8.3 参照］,［9.1.9 参照］
-
11.1.6 消化管穿孔
腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし、消化管穿孔（0.2%）又は消化管瘻（頻度不明）があらわれることがある。また、消化管穿孔については、腫瘍の急激な壊死・縮小を伴わず発現した例も報告されている。［8.3 参照］
- 11.1.7 QT間隔延長（1.1%）、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）（0.3%）
-
11.1.8 心不全（1.9%）、左室駆出率低下（11.6%）
心不全の症状が認められた場合は、投与を中止すること。左室駆出率が50%未満でかつベースラインから20%を超えて低下した場合は、休薬又は減量すること。［1.2 参照］,［8.5.1 参照］,［8.5.2 参照］,［9.1.6 参照］
- 11.1.9 肺塞栓症（0.9%）、深部静脈血栓症（0.8%）
-
11.1.10 血栓性微小血管症（頻度不明）
破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
- 11.1.11 一過性脳虚血発作（0.3%）、脳梗塞（0.2%）
-
11.1.12 播種性血管内凝固症候群（DIC）（頻度不明）
血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
-
11.1.13 てんかん様発作（0.2%）、可逆性後白質脳症症候群（0.2%）
てんかん様発作及びRPLSに一致する徴候や症状（高血圧（伴わない例もある）、頭痛、覚醒低下、精神機能変化、及び皮質盲を含めた視力消失など）が認められた場合は、本剤の投与を中止し、高血圧管理を含め、適切な処置を行うこと。［1.3 参照］
-
11.1.14 急性膵炎（0.8%）
腹痛等の膵炎を示唆する臨床症状や膵酵素上昇が持続する場合には画像診断等を行い、本剤の投与中止を含めて適切な措置を行うこと。［8.6 参照］
-
11.1.15 甲状腺機能障害
甲状腺機能低下症（14.4%）、甲状腺機能亢進症（0.3%）があらわれることがある。本剤投与中に甲状腺機能障害を示唆する症状が認められた場合は、甲状腺機能の検査を行うこと。なお、まれに甲状腺機能亢進に引き続き、甲状腺機能低下を認める症例が報告されている。［8.7 参照］,［9.1.11 参照］
-
11.1.16 肝不全、肝機能障害、黄疸
肝不全（0.1%）、AST、ALT、γ-GTP上昇を伴う肝機能障害（10.0%）、血中ビリルビンの増加（4.6%）、黄疸（0.9%）があらわれることがある。［8.8 参照］
-
11.1.17 急性胆嚢炎（頻度不明）
無石胆嚢炎を含む急性胆嚢炎があらわれることがある。
- 11.1.18 間質性肺炎（0.2%）
- 11.1.19 急性腎障害（1.6%）
- 11.1.20 ネフローゼ症候群（0.5%）
-
11.1.21 横紋筋融解症（頻度不明）、ミオパシー（0.1%）
筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止すること。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
- 11.1.22 副腎機能不全（0.3%）
-
11.1.23 腫瘍崩壊症候群（0.2%）
異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.13 参照］
- 11.1.24 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）
-
11.1.25 **高アンモニア血症（頻度不明）
**肝機能異常を伴わずに、高アンモニア血症があらわれることがある。意識障害が認められた場合には、血中アンモニア値の測定を考慮すること。
11.2 その他の副作用
10%以上 |
1%以上～10%未満 |
1%未満 |
頻度不明 |
|
|---|---|---|---|---|
感染症 |
上気道炎、ウイルス感染、真菌感染、毛包炎 |
尿路感染、蜂巣炎、麦粒腫、爪囲炎、肺炎、耳部感染、気管支炎、歯瘻、感染性腸炎 |
口腔感染 |
|
血液 |
リンパ球数減少 |
好酸球数増加、単球数減少、血中エリスロポエチン増加 |
||
内分泌 |
TSH増加 |
TSH減少、エストラジオール増加、甲状腺炎、遊離T3減少 |
||
代謝 |
食欲不振（37.4） |
リパーゼ増加、高アミラーゼ血症、脱水、低アルブミン血症、低リン酸血症、高尿酸血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低蛋白血症、低ナトリウム血症、高血糖、高カリウム血症、低血糖症、高カルシウム血症 |
低マグネシウム血症、高ナトリウム血症、低クロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高リン酸塩血症、アルカローシス、テタニー、血中トリグリセリド増加、糖尿病悪化、グリコヘモグロビン増加、血中アミラーゼ減少 |
|
精神系 |
不眠症、抑うつ気分 |
不安 |
||
神経系 |
味覚異常（37.5）、頭痛（17.1） |
めまい、ニューロパシー、味覚消失、しびれ感、記憶障害、振戦 |
平衡障害、意識消失、回転性めまい、傾眠、認知障害、思考力低下 |
錯感覚、知覚過敏、嗜眠 |
眼 |
流涙増加、結膜炎、霧視、視覚障害 |
眼乾燥、眼脂、眼瞼炎、光視症、睫毛変色、黄斑浮腫、深径覚の変化、白内障、涙腺刺激症状、眼の異物感 |
眼球浮腫 |
|
耳 |
耳鳴、耳介腫脹 |
|||
心血管系 |
ほてり |
徐脈、動悸、心筋梗塞、心嚢液貯留、頻脈、心筋症、心房細動、上室性不整脈 |
||
呼吸器 |
呼吸困難、鼻炎、咳嗽、発声障害、胸水、鼻乾燥、鼻痛 |
しゃっくり、湿性咳嗽、低酸素症、鼻浮腫、一酸化炭素拡散能減少、努力呼気量減少、肺水腫 |
||
消化器 |
下痢（55.5）、悪心（46.8）、口内炎（39.5）、嘔吐（29.0）、消化不良（26.9）、腹痛（16.2）、便秘（13.0）、舌炎（11.5） |
口内乾燥、逆流性食道炎、肛門直腸障害［肛門炎、肛門潰瘍等］、口唇炎、歯肉炎、腹部膨満、腹部不快感、痔核、嚥下障害、胃炎、腹水、おくび、口唇乾燥、口のしびれ感、歯周炎 |
胃腸炎、変色便、胃腸障害、口腔内浮腫、痔瘻、歯痛、唾液分泌低下、歯肉萎縮、胃酸過多、齲歯 |
鼓腸、消化管潰瘍、食道炎 |
肝胆道系 |
脂肪肝 |
|||
皮膚 |
皮膚変色（32.4）、手足症候群（31.2）、発疹（26.5）、毛髪変色（17.2）、皮膚乾燥（15.6）、顔面浮腫（13.8）、紅斑（10.5）、脱毛症（10.4） |
皮膚剥脱、そう痒症、水疱、皮膚炎、ざ瘡、爪の異常、過角化、多汗症、湿疹、爪変色、皮膚障害、紫斑、皮膚疼痛、蕁麻疹 |
皮膚色素脱失、毛髪色素脱失、皮下結節、皮膚びらん、硬結、被角血管腫、爪甲脱落症 |
皮膚病変、壊疽性膿皮症 |
筋骨格系 |
筋骨格痛（19.0） |
関節痛、筋痛、筋痙縮、筋力低下、骨痛 |
関節腫脹、筋硬直、関節炎、鼡径部痛、筋緊張 |
|
腎臓 |
血中クレアチニン増加、着色尿、蛋白尿、血尿、BUN増加、頻尿、排尿困難 |
腎機能障害、血中クレアチン増加、血中クレアチニン減少、水腎症、膿尿 |
||
生殖器 |
性器潰瘍、月経過多、不規則月経、月経遅延 |
|||
その他 |
疲労（54.6）、粘膜炎（19.9）、浮腫（16.3）、無力症（15.5） |
体重減少、発熱、LDH増加、悪寒、CK増加、ALP増加、倦怠感、胸痛、疼痛、体重増加、熱感 |
胸部不快感、CRP増加、創合併症、口渇、創傷治癒遅延、粘膜乾燥、握力低下、異常感、血管拡張、PO2低下、血胸、血中二酸化炭素増加 |
過敏症 |
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
本剤投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤を投与中あるいは投与経験がある患者であった。また、本剤を含む血管新生阻害薬とビスホスホネート系製剤を併用時に顎骨壊死の発現が増加する可能性が報告されている。
15.2 非臨床試験に基づく情報
- 15.2.1 成長板が閉鎖していないサルを用いた反復投与毒性試験において、骨端軟骨の異形成が認められた。本所見の頻度及び程度は用量依存的であった4) 。
- 15.2.2 ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験において、副腎皮質のうっ血・出血（サル）及び壊死（ラット）が認められた4) 。
- 15.2.3 反復投与毒性試験（ラット及びサル）において雌雄の生殖器官への影響が認められた4) 。
- 15.2.4 6ヵ月がん原性試験（ヘミ接合体rasH2トランスジェニックマウス）において、胃粘膜上皮細胞の過形成（25mg/kg/day以上投与群）、胃・十二指腸の癌（50mg/kg/day投与群）が認められた。また、脾臓及び子宮の血管肉腫の発生頻度の増加が認められた（雌25mg/kg/day以上投与群）5) 。2年間がん原性試験（SD系ラット）において、副腎髄質の褐色細胞腫及び過形成の発生頻度の増加が認められた（雄3mg/kg/day投与群、1年間以上投与後）。また、十二指腸のブルンネル腺癌（雌1mg/kg/day以上投与群と雄3mg/kg/day投与群）及び腺胃の粘液細胞の過形成（雄3mg/kg/day投与群）が認められた6) 。
1. 警告
- 1.1 本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
- 1.2 心不全等の重篤な心障害があらわれ、死亡に至った例も報告されているので、必ず本剤投与開始前には、患者の心機能を確認すること。また、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い患者の状態（左室駆出率の変動を含む）を十分に観察すること。［8.5.1 参照］,［8.5.2 参照］,［9.1.6 参照］,［11.1.8 参照］
- 1.3 可逆性後白質脳症症候群（RPLS）があらわれることがある。RPLSが疑われた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。［11.1.13 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
- 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5 参照］
5. 効能又は効果に関連する注意
- 〈イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉
-
〈膵神経内分泌腫瘍〉
- 5.2 臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.8 参照］,［17.1.9 参照］
7. 用法及び用量に関連する注意
-
〈効能共通〉
- 7.1 サイトカイン製剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
-
7.2 副作用により、本剤を休薬、減量、中止する場合には、以下の基準を考慮すること。減量して投与を継続する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて、12.5mg（1減量レベル）ずつ減量すること。
本剤の副作用が発現した場合の休薬減量基準 副作用
グレード2
グレード3
グレード4
血液系
同一投与量を継続
副作用がグレード2以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は休薬前と同一投与量で投与を再開できる。
副作用がグレード2以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は休薬前の投与量を1レベル下げて投与を再開する。
非血液系
（心臓系を除く）同一投与量を継続
副作用がグレード1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は主治医の判断により休薬前と同一投与量又は投与量を1レベル下げて投与を再開する。
副作用がグレード1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は休薬前の投与量を1レベル下げて投与を再開する。もしくは主治医の判断で投与を中止する。
心臓系
・左室駆出率低下
・心室性不整脈副作用がグレード1以下に回復するまで休薬する。回復後は休薬前の投与量を1レベル下げて投与を再開する。
副作用がグレード1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。回復後は休薬前の投与量を1レベル下げて投与を再開する。
投与を中止する。
- 〈膵神経内分泌腫瘍〉
8. 重要な基本的注意
- 8.1 骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、各投与コース開始前を含め定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.2 参照］,［11.1.1 参照］
- 8.2 高血圧があらわれることがあるので、投与期間中は定期的に血圧を測定し、必要に応じて適切な処置を行うこと。［9.1.3 参照］,［11.1.3 参照］
- 8.3 腫瘍変性・縮小に伴う出血があらわれることがあるので、十分に観察を行い、定期的検査において血液検査（ヘモグロビン）等を実施すること。［9.1.9 参照］,［11.1.5 参照］,［11.1.6 参照］
- 8.4 脳転移を有する患者で脳出血があらわれることがあるので、脳転移を疑う症状がなく、本剤の投与が開始された患者においても、患者を慎重に観察し、神経学的異常が疑われた場合には脳転移及び脳出血の可能性を考慮して、本剤の投与中止を含めて適切な措置を行うこと。［9.1.10 参照］
-
8.5 心不全、左室駆出率低下があらわれることがあるので、以下の点に注意すること。
- 8.5.1 本剤の投与開始前に心疾患のリスクについて、左室駆出率の測定等により確認すること。心疾患のリスクのある患者に本剤を投与する場合には、うっ血性心不全の徴候及び症状について綿密な観察を行うこと。［1.2 参照］,［9.1.6 参照］,［11.1.8 参照］
- 8.5.2 左室駆出率の低下が認められた症例の多くは、第2コースまでに発現が認められていることから、投与初期から経胸壁心エコー図検査等の心機能検査を適宜行うこと。［1.2 参照］,［9.1.6 参照］,［11.1.8 参照］
- 8.6 血清アミラーゼや血清リパーゼの上昇があらわれることがあるため、本剤投与中は定期的に膵酵素を含む検査を行うこと。［11.1.14 参照］
- 8.7 甲状腺機能障害（低下症又は亢進症）があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に甲状腺機能の検査を行うこと。［9.1.11 参照］,［11.1.15 参照］
- 8.8 肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.16 参照］
- 8.9 毛髪又は皮膚の色素脱失又は変色があらわれることがあるので、本剤を投与する場合にはその内容を適切に患者に説明すること。また、皮膚の乾燥、肥厚又はひび割れ、手掌及び足底の水疱又は発疹などがあらわれることがあるので、十分に観察を行い異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。必要に応じて患者に皮膚科受診等を指導すること。
- 8.10 創傷治癒を遅らせる可能性があるため、手術時は投与を中断することが望ましい。手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。
- 8.11 めまい、傾眠、意識消失等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
- 8.12 ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、本剤投与開始前に尿検査を行うことが望ましい。本剤投与中も、尿蛋白等の観察を十分に行うこと。［11.1.20 参照］
- 8.13 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.23 参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 イマチニブに忍容性のない消化管間質腫瘍患者
慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意すること。本剤に対する忍容性がないおそれがある。
-
9.1.2 骨髄抑制のある患者
骨髄抑制が増悪するおそれがある。［8.1 参照］,［11.1.1 参照］
-
9.1.3 高血圧の患者
高血圧が悪化するおそれがある。［8.2 参照］,［11.1.3 参照］
-
9.1.4 QT間隔延長又はその既往歴のある患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。QT間隔延長が悪化もしくは再発するおそれがある。［11.1.7 参照］
-
9.1.5 不整脈につながる心疾患、徐脈もしくは電解質異常の既往歴のある患者
Torsade de pointesを含む心室性不整脈が起こるおそれがある。［11.1.7 参照］
-
9.1.6 心疾患又はその既往歴のある患者
心疾患が悪化もしくは再発するおそれがある。［1.2 参照］,［8.5.1 参照］,［8.5.2 参照］,［11.1.8 参照］
-
9.1.7 脳血管障害又はその既往歴のある患者
脳血管障害が悪化もしくは再発するおそれがある。［11.1.11 参照］
-
9.1.8 肺塞栓症又はその既往歴のある患者
肺塞栓症が悪化もしくは再発するおそれがある。［11.1.9 参照］
-
9.1.9 肺に腫瘍のある患者
生命を脅かす重症の喀血又は肺出血が起こるおそれがある。［8.3 参照］,［11.1.5 参照］
-
9.1.10 脳転移を有する患者
脳出血又はてんかん様発作があらわれるおそれがある。［8.4 参照］
-
9.1.11 甲状腺機能障害のある患者
投与開始前に適切な処置を行うこと。症状が悪化するおそれがある。［8.7 参照］,［11.1.15 参照］
9.3 肝機能障害患者
-
9.3.1 重度の肝障害（Child-Pugh分類C）のある患者
これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2 参照］
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5 参照］
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、スニチニブ又はその代謝物が乳汁中へ移行することが報告されている2) 。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
注意して投与すること。一般に高齢者では、生理機能が低下していることが多い。
10. 相互作用
- 本剤は主にCYP3A4で代謝される。［16.4 参照］
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
本剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、これらの薬剤等については可能な限り他の類薬に変更する、又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤の用量を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。 |
これらの薬剤等がCYP3A4の代謝活性を阻害するため、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。 |
|
CYP3A4誘導剤 セイヨウオトギリソウ（St. John＇s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 |
本剤の血中濃度が低下する可能性があり、本剤の有効性が減弱する可能性があることを考慮すること。これらの薬剤等については可能な限り他の類薬に変更する、又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は可能な限り避けること。 |
これらの薬剤等がCYP3A4の代謝活性を誘導するため、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。 |
QT間隔延長、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）等の重篤な副作用を起こすおそれがある。 |
本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある。 |
|
QT間隔延長、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）等の重篤な副作用を起こすおそれがある。 |
本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強するおそれがある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
-
11.1.1 骨髄抑制
汎血球減少（0.1%）、血小板減少（26.4%）、白血球減少（19.6%）、好中球減少（27.3%）、貧血（22.2%）があらわれることがある。［8.1 参照］,［9.1.2 参照］
-
11.1.2 感染症
好中球減少の有無にかかわらず肺炎、敗血症、壊死性筋膜炎等の重篤な感染症（頻度不明）があらわれることがあり、死亡例も報告されている。
-
11.1.3 高血圧（30.0%）
管理できない重症の高血圧が認められた場合は、休薬すること。［8.2 参照］,［9.1.3 参照］
-
11.1.4 *動脈解離（頻度不明）
*大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある3) 。
-
11.1.5 出血
鼻出血（14.4%）、皮下出血（4.0%）、口腔内出血（3.1%）、性器出血（1.3%）、喀血（1.2%）、結膜出血（1.0%）、腫瘍出血（1.1%）、消化管出血（4.5%）、脳出血（0.3%）があらわれることがある。［8.3 参照］,［9.1.9 参照］
-
11.1.6 消化管穿孔
腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし、消化管穿孔（0.2%）又は消化管瘻（頻度不明）があらわれることがある。また、消化管穿孔については、腫瘍の急激な壊死・縮小を伴わず発現した例も報告されている。［8.3 参照］
- 11.1.7 QT間隔延長（1.1%）、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）（0.3%）
-
11.1.8 心不全（1.9%）、左室駆出率低下（11.6%）
心不全の症状が認められた場合は、投与を中止すること。左室駆出率が50%未満でかつベースラインから20%を超えて低下した場合は、休薬又は減量すること。［1.2 参照］,［8.5.1 参照］,［8.5.2 参照］,［9.1.6 参照］
- 11.1.9 肺塞栓症（0.9%）、深部静脈血栓症（0.8%）
-
11.1.10 血栓性微小血管症（頻度不明）
破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
- 11.1.11 一過性脳虚血発作（0.3%）、脳梗塞（0.2%）
-
11.1.12 播種性血管内凝固症候群（DIC）（頻度不明）
血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
-
11.1.13 てんかん様発作（0.2%）、可逆性後白質脳症症候群（0.2%）
てんかん様発作及びRPLSに一致する徴候や症状（高血圧（伴わない例もある）、頭痛、覚醒低下、精神機能変化、及び皮質盲を含めた視力消失など）が認められた場合は、本剤の投与を中止し、高血圧管理を含め、適切な処置を行うこと。［1.3 参照］
-
11.1.14 急性膵炎（0.8%）
腹痛等の膵炎を示唆する臨床症状や膵酵素上昇が持続する場合には画像診断等を行い、本剤の投与中止を含めて適切な措置を行うこと。［8.6 参照］
-
11.1.15 甲状腺機能障害
甲状腺機能低下症（14.4%）、甲状腺機能亢進症（0.3%）があらわれることがある。本剤投与中に甲状腺機能障害を示唆する症状が認められた場合は、甲状腺機能の検査を行うこと。なお、まれに甲状腺機能亢進に引き続き、甲状腺機能低下を認める症例が報告されている。［8.7 参照］,［9.1.11 参照］
-
11.1.16 肝不全、肝機能障害、黄疸
肝不全（0.1%）、AST、ALT、γ-GTP上昇を伴う肝機能障害（10.0%）、血中ビリルビンの増加（4.6%）、黄疸（0.9%）があらわれることがある。［8.8 参照］
-
11.1.17 急性胆嚢炎（頻度不明）
無石胆嚢炎を含む急性胆嚢炎があらわれることがある。
- 11.1.18 間質性肺炎（0.2%）
- 11.1.19 急性腎障害（1.6%）
- 11.1.20 ネフローゼ症候群（0.5%）
-
11.1.21 横紋筋融解症（頻度不明）、ミオパシー（0.1%）
筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止すること。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
- 11.1.22 副腎機能不全（0.3%）
-
11.1.23 腫瘍崩壊症候群（0.2%）
異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.13 参照］
- 11.1.24 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）
-
11.1.25 **高アンモニア血症（頻度不明）
**肝機能異常を伴わずに、高アンモニア血症があらわれることがある。意識障害が認められた場合には、血中アンモニア値の測定を考慮すること。
11.2 その他の副作用
10%以上 |
1%以上～10%未満 |
1%未満 |
頻度不明 |
|
|---|---|---|---|---|
感染症 |
上気道炎、ウイルス感染、真菌感染、毛包炎 |
尿路感染、蜂巣炎、麦粒腫、爪囲炎、肺炎、耳部感染、気管支炎、歯瘻、感染性腸炎 |
口腔感染 |
|
血液 |
リンパ球数減少 |
好酸球数増加、単球数減少、血中エリスロポエチン増加 |
||
内分泌 |
TSH増加 |
TSH減少、エストラジオール増加、甲状腺炎、遊離T3減少 |
||
代謝 |
食欲不振（37.4） |
リパーゼ増加、高アミラーゼ血症、脱水、低アルブミン血症、低リン酸血症、高尿酸血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低蛋白血症、低ナトリウム血症、高血糖、高カリウム血症、低血糖症、高カルシウム血症 |
低マグネシウム血症、高ナトリウム血症、低クロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高リン酸塩血症、アルカローシス、テタニー、血中トリグリセリド増加、糖尿病悪化、グリコヘモグロビン増加、血中アミラーゼ減少 |
|
精神系 |
不眠症、抑うつ気分 |
不安 |
||
神経系 |
味覚異常（37.5）、頭痛（17.1） |
めまい、ニューロパシー、味覚消失、しびれ感、記憶障害、振戦 |
平衡障害、意識消失、回転性めまい、傾眠、認知障害、思考力低下 |
錯感覚、知覚過敏、嗜眠 |
眼 |
流涙増加、結膜炎、霧視、視覚障害 |
眼乾燥、眼脂、眼瞼炎、光視症、睫毛変色、黄斑浮腫、深径覚の変化、白内障、涙腺刺激症状、眼の異物感 |
眼球浮腫 |
|
耳 |
耳鳴、耳介腫脹 |
|||
心血管系 |
ほてり |
徐脈、動悸、心筋梗塞、心嚢液貯留、頻脈、心筋症、心房細動、上室性不整脈 |
||
呼吸器 |
呼吸困難、鼻炎、咳嗽、発声障害、胸水、鼻乾燥、鼻痛 |
しゃっくり、湿性咳嗽、低酸素症、鼻浮腫、一酸化炭素拡散能減少、努力呼気量減少、肺水腫 |
||
消化器 |
下痢（55.5）、悪心（46.8）、口内炎（39.5）、嘔吐（29.0）、消化不良（26.9）、腹痛（16.2）、便秘（13.0）、舌炎（11.5） |
口内乾燥、逆流性食道炎、肛門直腸障害［肛門炎、肛門潰瘍等］、口唇炎、歯肉炎、腹部膨満、腹部不快感、痔核、嚥下障害、胃炎、腹水、おくび、口唇乾燥、口のしびれ感、歯周炎 |
胃腸炎、変色便、胃腸障害、口腔内浮腫、痔瘻、歯痛、唾液分泌低下、歯肉萎縮、胃酸過多、齲歯 |
鼓腸、消化管潰瘍、食道炎 |
肝胆道系 |
脂肪肝 |
|||
皮膚 |
皮膚変色（32.4）、手足症候群（31.2）、発疹（26.5）、毛髪変色（17.2）、皮膚乾燥（15.6）、顔面浮腫（13.8）、紅斑（10.5）、脱毛症（10.4） |
皮膚剥脱、そう痒症、水疱、皮膚炎、ざ瘡、爪の異常、過角化、多汗症、湿疹、爪変色、皮膚障害、紫斑、皮膚疼痛、蕁麻疹 |
皮膚色素脱失、毛髪色素脱失、皮下結節、皮膚びらん、硬結、被角血管腫、爪甲脱落症 |
皮膚病変、壊疽性膿皮症 |
筋骨格系 |
筋骨格痛（19.0） |
関節痛、筋痛、筋痙縮、筋力低下、骨痛 |
関節腫脹、筋硬直、関節炎、鼡径部痛、筋緊張 |
|
腎臓 |
血中クレアチニン増加、着色尿、蛋白尿、血尿、BUN増加、頻尿、排尿困難 |
腎機能障害、血中クレアチン増加、血中クレアチニン減少、水腎症、膿尿 |
||
生殖器 |
性器潰瘍、月経過多、不規則月経、月経遅延 |
|||
その他 |
疲労（54.6）、粘膜炎（19.9）、浮腫（16.3）、無力症（15.5） |
体重減少、発熱、LDH増加、悪寒、CK増加、ALP増加、倦怠感、胸痛、疼痛、体重増加、熱感 |
胸部不快感、CRP増加、創合併症、口渇、創傷治癒遅延、粘膜乾燥、握力低下、異常感、血管拡張、PO2低下、血胸、血中二酸化炭素増加 |
過敏症 |
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
本剤投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤を投与中あるいは投与経験がある患者であった。また、本剤を含む血管新生阻害薬とビスホスホネート系製剤を併用時に顎骨壊死の発現が増加する可能性が報告されている。
15.2 非臨床試験に基づく情報
- 15.2.1 成長板が閉鎖していないサルを用いた反復投与毒性試験において、骨端軟骨の異形成が認められた。本所見の頻度及び程度は用量依存的であった4) 。
- 15.2.2 ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験において、副腎皮質のうっ血・出血（サル）及び壊死（ラット）が認められた4) 。
- 15.2.3 反復投与毒性試験（ラット及びサル）において雌雄の生殖器官への影響が認められた4) 。
- 15.2.4 6ヵ月がん原性試験（ヘミ接合体rasH2トランスジェニックマウス）において、胃粘膜上皮細胞の過形成（25mg/kg/day以上投与群）、胃・十二指腸の癌（50mg/kg/day投与群）が認められた。また、脾臓及び子宮の血管肉腫の発生頻度の増加が認められた（雌25mg/kg/day以上投与群）5) 。2年間がん原性試験（SD系ラット）において、副腎髄質の褐色細胞腫及び過形成の発生頻度の増加が認められた（雄3mg/kg/day投与群、1年間以上投与後）。また、十二指腸のブルンネル腺癌（雌1mg/kg/day以上投与群と雄3mg/kg/day投与群）及び腺胃の粘液細胞の過形成（雄3mg/kg/day投与群）が認められた6) 。