薬効分類名ヒト化抗スクレロスチンモノクローナル抗体製剤
一般的名称ロモソズマブ（遺伝子組換え）
イベニティ皮下注105mgシリンジ
いべにてぃひかちゅう105mgしりんじ
EVENITY Subcutaneous Injection 105mg Syringes
製造販売／アムジェン株式会社、発売／アステラス製薬株式会社、提携／ユーシービージャパン株式会社
重大な副作用
その他の副作用
1. 警告
海外で実施されたアレンドロン酸ナトリウムを対照とした比較試験において、心血管系事象（虚血性心疾患又は脳血管障害）の発現割合がアレンドロン酸ナトリウム群に比較して本剤群で高い傾向が認められている。また、市販後において、本剤との関連性は明確ではないが、重篤な心血管系事象を発現し死亡に至った症例も報告されている。
本剤の投与にあたっては、骨折抑制のベネフィットと心血管系事象の発現リスクを十分に理解した上で、適用患者を選択すること。
また、本剤による治療中は、心血管系事象の発現がないか注意深く観察するとともに、徴候や症状が認められた場合には速やかに医療機関を受診するよう指導すること。［5.1 参照］,［5.2 参照］,［8.3 参照］,［9.1.1 参照］,［15.1.1 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］,［17.1.3 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
- 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 2.2 低カルシウム血症の患者 ［低カルシウム血症が悪化するおそれがある］［8.1 参照］,［8.2 参照］,［9.2.1 参照］,［11.1.1 参照］
4. 効能又は効果
骨折の危険性の高い骨粗鬆症
5. 効能又は効果に関連する注意
- 5.1 本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会・日本骨粗鬆症学会の診断基準における以下の重症度に関する記載等を参考に、骨折の危険性の高い患者を対象とすること。［1 参照］
- 5.2 本剤の投与にあたっては、本剤のベネフィットとリスクを十分に理解した上で、適用患者を選択すること。［1 参照］,［8.3 参照］,［9.1.1 参照］,［15.1.1 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］,［17.1.3 参照］
6. 用法及び用量
通常、成人にはロモソズマブ（遺伝子組換え）として210mgを1ヵ月に1回、12ヵ月皮下投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
- 7.1 本剤の骨折抑制効果は12ヵ月の投与で検証されており、12ヵ月を超えた投与では検討されていない。また、本剤投与終了後に原則として適切な骨粗鬆症薬による治療を継続すること。［8.4 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］
- 7.2 ロモソズマブ（遺伝子組換え）210mgを投与するために、本剤2本を皮下に投与すること。
- 7.3 本剤の投与が予定から遅れた場合は可能な限り速やかに投与を行い、以後、その投与を基点とし、1ヵ月間隔で投与すること。
8. 重要な基本的注意
- 8.1 低カルシウム血症やマグネシウム、intact-PTH等の骨・ミネラル代謝異常がある場合には、本剤投与前にあらかじめ治療すること。［2.2 参照］,［8.2 参照］,［9.2.1 参照］,［11.1.1 参照］
- 8.2 本剤投与中は適切なカルシウム及びビタミンDの補給を行うこと。本剤投与後に血清カルシウム値が低下する可能性があるので、低カルシウム血症の徴候や症状がないか観察し、血清カルシウム値に注意すること。なお、臨床試験では、本剤投与後2週間から1ヵ月の時点で血清カルシウム値の低下が認められている。［2.2 参照］,［8.1 参照］,［9.2.1 参照］,［11.1.1 参照］
- 8.3 本剤を投与する場合には、虚血性心疾患及び脳血管障害の徴候や症状を患者に説明し、徴候や症状が認められた場合は、速やかに医療機関を受診するよう指導すること。［1 参照］,［5.2 参照］,［9.1.1 参照］,［15.1.1 参照］
- 8.4 本剤による投与終了後、骨吸収が一過性に亢進したことから、本剤の治療を終了又は中止する場合には、本剤治療終了後又は中止後に骨吸収抑制薬の使用を考慮すること。［7.1 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.3 参照］
-
8.5 顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあるので、以下の点に留意すること。［11.1.2 参照］
- リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害剤、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。
- 本剤の投与前は、口腔内の管理状態を確認すること。また、患者に対し、必要に応じて、適切な歯科治療を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。
- 患者に対し、本剤投与中は口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知することを説明し、異常が認められた場合には歯科又は口腔外科を受診するよう指導すること。
- 本剤投与中に顎骨壊死を発症した又は発症の疑いのある患者に対し、歯科又は口腔外科を受診するよう指導すること。
- 本剤の中止は本剤の有益性と危険性を考慮して判断すること。
- 8.6 *骨吸収抑制作用を有するビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性又は軽微な外力による大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部、鼠径部、前腕部等において前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、X線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側で非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、X線検査を行うなど、慎重に観察すること。X線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと。［11.1.3 参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 虚血性心疾患又は脳血管障害のリスクが高い患者
虚血性心疾患又は脳血管障害のリスクが高い患者への投与は、本剤の骨折抑制のベネフィットと心血管系事象の発現リスクを考慮して判断すること。少なくとも、過去1年以内の虚血性心疾患又は脳血管障害の既往歴のある患者に対して、本剤の投与は避けること。［1 参照］,［5.2 参照］,［8.3 参照］,［15.1.1 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］,［17.1.3 参照］
9.2 腎機能障害患者
-
9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m2未満）あるいは透析を受けている患者
低カルシウム血症が発現しやすい。［2.2 参照］,［8.1 参照］,［8.2 参照］,［11.1.1 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた生殖発生毒性試験において、ヒトの曝露量（ロモソズマブ210mgを1ヵ月に1回投与時のAUC）の約31倍の曝露量となる用量を投与した母動物の胎児に、ヒトには存在しない解剖学的構造である第6頸椎椎弓化骨不全の発現率の増加が認められたが、出生児では認められず、発育遅延と考えられている1) 。また、ヒトの曝露量（ロモソズマブ210mgを1ヵ月に1回投与時のAUC）の約31倍の曝露量となる用量を投与した75匹中1匹の母動物の同腹胎児に、外表及び骨格奇形（合指症や多指症を含む）が認められた。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ロモソズマブのヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
- 15.1.1 海外で実施されたアレンドロン酸ナトリウムを対照とした比較対照試験2) （4054例）の二重盲検期（12ヵ月間）において、心血管系事象による死亡、心筋梗塞、及び脳卒中の発現割合はアレンドロン酸ナトリウム群に比較して本剤群で高い傾向が認められた（心血管系事象による死亡：本剤群17例（0.8%）及びアレンドロン酸ナトリウム群12例（0.6%）、心筋梗塞：本剤群16例（0.8%）及びアレンドロン酸ナトリウム群5例（0.2%）、脳卒中：本剤群13例（0.6%）及びアレンドロン酸ナトリウム群7例（0.3%））。一方、国際共同第Ⅲ相プラセボ対照比較試験3) （7157例：日本人489例を含む）の二重盲検期（12ヵ月間）では、心血管系事象による死亡、心筋梗塞、及び脳卒中の発現割合はプラセボ群と本剤群で同程度であった（心血管系事象による死亡：本剤群17例（0.5%）及びプラセボ群15例（0.4%）、心筋梗塞：本剤群9例（0.3%）及びプラセボ群8例（0.2%）、脳卒中：本剤群8例（0.2%）及びプラセボ群10例（0.3%））。［1 参照］,［5.2 参照］,［8.3 参照］,［9.1.1 参照］
- 15.1.2 本剤210mgを1ヵ月に1回投与された閉経後女性5914例において、抗ロモソズマブ抗体が1072例（18.1%）に、中和抗体が50例（0.8%）に認められた。本剤210mgを1ヵ月に1回投与された男性162例において、抗ロモソズマブ抗体が28例（17.3%）、中和抗体が1例（0.6%）に認められた。
1. 警告
海外で実施されたアレンドロン酸ナトリウムを対照とした比較試験において、心血管系事象（虚血性心疾患又は脳血管障害）の発現割合がアレンドロン酸ナトリウム群に比較して本剤群で高い傾向が認められている。また、市販後において、本剤との関連性は明確ではないが、重篤な心血管系事象を発現し死亡に至った症例も報告されている。
本剤の投与にあたっては、骨折抑制のベネフィットと心血管系事象の発現リスクを十分に理解した上で、適用患者を選択すること。
また、本剤による治療中は、心血管系事象の発現がないか注意深く観察するとともに、徴候や症状が認められた場合には速やかに医療機関を受診するよう指導すること。［5.1 参照］,［5.2 参照］,［8.3 参照］,［9.1.1 参照］,［15.1.1 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］,［17.1.3 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
- 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 2.2 低カルシウム血症の患者 ［低カルシウム血症が悪化するおそれがある］［8.1 参照］,［8.2 参照］,［9.2.1 参照］,［11.1.1 参照］
4. 効能又は効果
骨折の危険性の高い骨粗鬆症
5. 効能又は効果に関連する注意
- 5.1 本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会・日本骨粗鬆症学会の診断基準における以下の重症度に関する記載等を参考に、骨折の危険性の高い患者を対象とすること。［1 参照］
- 5.2 本剤の投与にあたっては、本剤のベネフィットとリスクを十分に理解した上で、適用患者を選択すること。［1 参照］,［8.3 参照］,［9.1.1 参照］,［15.1.1 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］,［17.1.3 参照］
6. 用法及び用量
通常、成人にはロモソズマブ（遺伝子組換え）として210mgを1ヵ月に1回、12ヵ月皮下投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
- 7.1 本剤の骨折抑制効果は12ヵ月の投与で検証されており、12ヵ月を超えた投与では検討されていない。また、本剤投与終了後に原則として適切な骨粗鬆症薬による治療を継続すること。［8.4 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］
- 7.2 ロモソズマブ（遺伝子組換え）210mgを投与するために、本剤2本を皮下に投与すること。
- 7.3 本剤の投与が予定から遅れた場合は可能な限り速やかに投与を行い、以後、その投与を基点とし、1ヵ月間隔で投与すること。
8. 重要な基本的注意
- 8.1 低カルシウム血症やマグネシウム、intact-PTH等の骨・ミネラル代謝異常がある場合には、本剤投与前にあらかじめ治療すること。［2.2 参照］,［8.2 参照］,［9.2.1 参照］,［11.1.1 参照］
- 8.2 本剤投与中は適切なカルシウム及びビタミンDの補給を行うこと。本剤投与後に血清カルシウム値が低下する可能性があるので、低カルシウム血症の徴候や症状がないか観察し、血清カルシウム値に注意すること。なお、臨床試験では、本剤投与後2週間から1ヵ月の時点で血清カルシウム値の低下が認められている。［2.2 参照］,［8.1 参照］,［9.2.1 参照］,［11.1.1 参照］
- 8.3 本剤を投与する場合には、虚血性心疾患及び脳血管障害の徴候や症状を患者に説明し、徴候や症状が認められた場合は、速やかに医療機関を受診するよう指導すること。［1 参照］,［5.2 参照］,［9.1.1 参照］,［15.1.1 参照］
- 8.4 本剤による投与終了後、骨吸収が一過性に亢進したことから、本剤の治療を終了又は中止する場合には、本剤治療終了後又は中止後に骨吸収抑制薬の使用を考慮すること。［7.1 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.3 参照］
-
8.5 顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあるので、以下の点に留意すること。［11.1.2 参照］
- リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害剤、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。
- 本剤の投与前は、口腔内の管理状態を確認すること。また、患者に対し、必要に応じて、適切な歯科治療を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。
- 患者に対し、本剤投与中は口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知することを説明し、異常が認められた場合には歯科又は口腔外科を受診するよう指導すること。
- 本剤投与中に顎骨壊死を発症した又は発症の疑いのある患者に対し、歯科又は口腔外科を受診するよう指導すること。
- 本剤の中止は本剤の有益性と危険性を考慮して判断すること。
- 8.6 *骨吸収抑制作用を有するビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性又は軽微な外力による大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部、鼠径部、前腕部等において前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、X線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側で非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、X線検査を行うなど、慎重に観察すること。X線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと。［11.1.3 参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 虚血性心疾患又は脳血管障害のリスクが高い患者
虚血性心疾患又は脳血管障害のリスクが高い患者への投与は、本剤の骨折抑制のベネフィットと心血管系事象の発現リスクを考慮して判断すること。少なくとも、過去1年以内の虚血性心疾患又は脳血管障害の既往歴のある患者に対して、本剤の投与は避けること。［1 参照］,［5.2 参照］,［8.3 参照］,［15.1.1 参照］,［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］,［17.1.3 参照］
9.2 腎機能障害患者
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9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m2未満）あるいは透析を受けている患者
低カルシウム血症が発現しやすい。［2.2 参照］,［8.1 参照］,［8.2 参照］,［11.1.1 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた生殖発生毒性試験において、ヒトの曝露量（ロモソズマブ210mgを1ヵ月に1回投与時のAUC）の約31倍の曝露量となる用量を投与した母動物の胎児に、ヒトには存在しない解剖学的構造である第6頸椎椎弓化骨不全の発現率の増加が認められたが、出生児では認められず、発育遅延と考えられている1) 。また、ヒトの曝露量（ロモソズマブ210mgを1ヵ月に1回投与時のAUC）の約31倍の曝露量となる用量を投与した75匹中1匹の母動物の同腹胎児に、外表及び骨格奇形（合指症や多指症を含む）が認められた。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ロモソズマブのヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
- 15.1.1 海外で実施されたアレンドロン酸ナトリウムを対照とした比較対照試験2) （4054例）の二重盲検期（12ヵ月間）において、心血管系事象による死亡、心筋梗塞、及び脳卒中の発現割合はアレンドロン酸ナトリウム群に比較して本剤群で高い傾向が認められた（心血管系事象による死亡：本剤群17例（0.8%）及びアレンドロン酸ナトリウム群12例（0.6%）、心筋梗塞：本剤群16例（0.8%）及びアレンドロン酸ナトリウム群5例（0.2%）、脳卒中：本剤群13例（0.6%）及びアレンドロン酸ナトリウム群7例（0.3%））。一方、国際共同第Ⅲ相プラセボ対照比較試験3) （7157例：日本人489例を含む）の二重盲検期（12ヵ月間）では、心血管系事象による死亡、心筋梗塞、及び脳卒中の発現割合はプラセボ群と本剤群で同程度であった（心血管系事象による死亡：本剤群17例（0.5%）及びプラセボ群15例（0.4%）、心筋梗塞：本剤群9例（0.3%）及びプラセボ群8例（0.2%）、脳卒中：本剤群8例（0.2%）及びプラセボ群10例（0.3%））。［1 参照］,［5.2 参照］,［8.3 参照］,［9.1.1 参照］
- 15.1.2 本剤210mgを1ヵ月に1回投与された閉経後女性5914例において、抗ロモソズマブ抗体が1072例（18.1%）に、中和抗体が50例（0.8%）に認められた。本剤210mgを1ヵ月に1回投与された男性162例において、抗ロモソズマブ抗体が28例（17.3%）、中和抗体が1例（0.6%）に認められた。