薬効分類名ヒト型抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体

一般的名称サリルマブ（遺伝子組換え）

ケブザラ皮下注150mgシリンジ、ケブザラ皮下注200mgシリンジ、ケブザラ皮下注150mgオートインジェクター、ケブザラ皮下注200mgオートインジェクター

けぶざらひかちゅう150mgしりんじ、けぶざらひかちゅう200mgしりんじ、けぶざらひかちゅう150mgおーといんじぇくたー、けぶざらひかちゅう200mgおーといんじぇくたー

KEVZARA S.C. Injection, KEVZARA S.C. Injection, KEVZARA S.C. Injection, KEVZARA S.C. Injection

製造販売元／サノフィ株式会社、発売元／旭化成ファーマ株式会社

第2版
警告禁忌相互作用合併症・既往歴等のある患者肝機能障害患者妊婦授乳婦小児等高齢者

重大な副作用

頻度
副作用
頻度不明
感染症
1.8%
無顆粒球症
12.3%
白血球減少症
2.8%
好中球減少症
頻度不明
血小板減少症
頻度不明
腸管穿孔
頻度不明
ショック
頻度不明
アナフィラキシー
頻度不明
間質性肺炎
頻度不明
肝機能障害

その他の副作用

部位
頻度
副作用
感染症・発熱
5%以上
鼻咽頭炎
感染症・発熱
1～5%未満
上気道感染、口腔ヘルペス
感染症・発熱
1%未満
尿路感染
内分泌・代謝系
1～5%未満
高コレステロール血症
内分泌・代謝系
1%未満
高トリグリセリド血症
肝臓まわり
1～5%未満
肝機能異常、ALT増加
心臓・血管
1～5%未満
高血圧
胃腸・消化器系
5%以上
口内炎
その他
5%以上
注射部位紅斑
その他
1～5%未満
注射部位そう痒感

併用注意

薬剤名等
  • CYP3A4基質
臨床症状・措置方法

CYP3A4基質の薬剤の血中濃度が減少するおそれがある。

機序・危険因子

リウマチ患者ではIL-6値の上昇に伴いCYP活性が下方制御を受け、CYPにより代謝を受ける薬剤の血中濃度が上昇する。本剤などのIL-6Rα受容体阻害剤によりIL-6シグナル伝達が抑制されると、CYP活性が非炎症状態のレベルに回復し、その結果、CYPにより代謝を受ける薬剤の血中濃度が減少する可能性がある。

薬剤名等

肝機能障害を起こす可能性のある薬剤
［11.1.6 参照］

臨床症状・措置方法

肝機能障害があらわれるおそれがある。

機序・危険因子

機序不明

詳細情報

正確な情報は PMDA で必ず確認して下さい

注意以下の情報は参考資料としてご活用下さい

1. 警告

  1. 1.1 感染症

    本剤投与により、敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれ、致命的な経過をたどることがある。本剤はIL-6の作用を抑制し治療効果を得る薬剤である。IL-6は急性期反応（発熱、CRP増加等）を誘引するサイトカインであり、本剤投与によりこれらの反応は抑制されるため、感染症に伴う症状が抑制される。そのため感染症の発見が遅れ、重篤化することがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し問診を行うこと。症状が軽微であり急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数の変動に注意し、感染症が疑われる場合には、胸部X線、CT等の検査を実施し、適切な処置を行うこと。［2.1 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］

  2. 1.2 治療開始に際しては、重篤な感染症等の副作用があらわれることがあること及び本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含めて患者に十分説明し、理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与すること。
  3. 1.3 本剤の治療を行う前に、関節リウマチの既存治療薬の使用を十分勘案すること。［5.1 参照］
  4. 1.4 本剤についての十分な知識と関節リウマチ治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

  1. 2.1 重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化するおそれがある。］［1.1 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
  2. 2.2 活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。］［8.7 参照］,［9.1.2 参照］
  3. 2.3 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 組成・性状

3.1 組成

ケブザラ皮下注150mgシリンジ

有効成分 サリルマブ（遺伝子組換え） 注1)    150mg
添加剤 L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩水和物 注2)    3.71mg
L-アルギニン塩酸塩 注3)    8.94mg
ポリソルベート20   2.28mg
精製白糖   57mg
1製剤（1.14mL）中の分量
ケブザラ皮下注200mgシリンジ

有効成分 サリルマブ（遺伝子組換え） 注1)    200mg
添加剤 L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩水和物 注2)    3.71mg
L-アルギニン塩酸塩 注3)    8.94mg
ポリソルベート20   2.28mg
精製白糖   57mg
1製剤（1.14mL）中の分量
ケブザラ皮下注150mgオートインジェクター

有効成分 サリルマブ（遺伝子組換え） 注1)    150mg
添加剤 L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩水和物 注2)    3.71mg
L-アルギニン塩酸塩 注3)    8.94mg
ポリソルベート20   2.28mg
精製白糖   57mg
1製剤（1.14mL）中の分量
ケブザラ皮下注200mgオートインジェクター

有効成分 サリルマブ（遺伝子組換え） 注1)    200mg
添加剤 L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩水和物 注2)    3.71mg
L-アルギニン塩酸塩 注3)    8.94mg
ポリソルベート20   2.28mg
精製白糖   57mg
1製剤（1.14mL）中の分量
          
注1) 本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。
          
注2) L-ヒスチジンとL-ヒスチジン塩酸塩水和物の合計量を、L-ヒスチジンとしての量として示す。
          
注3) L-アルギニン塩酸塩の分量を、L-アルギニンとしての量として示す。
        

3.2 製剤の性状

ケブザラ皮下注150mgシリンジ

剤形 注射剤
pH 5.7～6.3
浸透圧比 1.0～1.2（生理食塩液に対する比）
性状 無色～微黄色の澄明な液
ケブザラ皮下注200mgシリンジ

剤形 注射剤
pH 5.7～6.3
浸透圧比 1.1～1.3（生理食塩液に対する比）
性状 無色～微黄色の澄明な液
ケブザラ皮下注150mgオートインジェクター

剤形 注射剤
pH 5.7～6.3
浸透圧比 1.0～1.2（生理食塩液に対する比）
性状 無色～微黄色の澄明な液
ケブザラ皮下注200mgオートインジェクター

剤形 注射剤
pH 5.7～6.3
浸透圧比 1.1～1.3（生理食塩液に対する比）
性状 無色～微黄色の澄明な液

4. 効能又は効果

既存治療で効果不十分な関節リウマチ

5. 効能又は効果に関連する注意

  1. 5.1 過去の治療において、少なくとも1剤の抗リウマチ薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に投与すること。［1.3 参照］

6. 用法及び用量

通常、成人にはサリルマブ（遺伝子組換え）として1回200mgを2週間隔で皮下投与する。なお、患者の状態により1回150mgに減量すること。

7. 用法及び用量に関連する注意

  1. 7.1 好中球数、血小板数又は肝機能検査値に異常が認められた場合は、減量を考慮すること。［8.10 参照］,［8.11 参照］,［9.1.7 参照］,［9.3 参照］,［11.1.2 参照］,［11.1.6 参照］
  2. 7.2 本剤による治療反応は、通常投与開始から12週までには得られる。12週までに治療反応が得られない場合は、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。
  3. 7.3 本剤と他の抗リウマチ生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。

8. 重要な基本的注意

  1. 8.1 アナフィラキシーショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと。［11.1.4 参照］
  2. 8.2 本剤投与により、投与時反応（発熱、悪寒、嘔気、嘔吐、頭痛、発疹等）が発現する可能性があるため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、適切な処置を行うこと。
  3. 8.3 本剤投与後、注射部位反応（紅斑、そう痒感、血腫、腫脹、出血、疼痛等）が発現することが報告されていることから、投与にあたっては、注射部位反応の発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。［14.2.1 参照］
  4. 8.4 感染症を合併している患者に本剤を投与することにより、感染症が重篤化するおそれがあるため、下記の点に留意すること。［1.1 参照］,［2.1 参照］,［8.5 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
    • 投与開始に際しては、肺炎等の感染症の有無を確認すること。なお、関節リウマチの臨床症状（発熱、倦怠感、リンパ節腫脹等）は感染症の症状と類似しているため、鑑別を十分に行うこと。
  5. 8.5 本剤投与により、急性期反応（発熱、CRP増加等）、感染症状が抑制され、感染症発見が遅れる可能性があるため、急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数を定期的に測定し、これらの変動及び喘鳴、咳嗽、咽頭痛等の症状から感染症が疑われる場合には、胸部X線、CT等の検査を実施し適切な処置を行うこと。また、呼吸器感染のみならず皮膚感染や尿路感染等の自他覚症状についても注意し、異常がみられる場合には、速やかに担当医師に相談するよう患者を指導すること。［1.1 参照］,［2.1 参照］,［8.4 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
  6. 8.6 抗リウマチ生物製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［9.1.3 参照］
  7. 8.7 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診（結核の既往歴、結核患者との濃厚接触歴等）及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
    本剤投与中は、胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに担当医師に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与せず、結核の治療を優先すること。［2.2 参照］,［9.1.2 参照］
  8. 8.8 本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。
  9. 8.9 総コレステロール値、トリグリセリド値、LDLコレステロール値の増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、投与開始3ヵ月後を目安に、以後は必要に応じて脂質検査を実施し、臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。
  10. 8.10 無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。［7.1 参照］,［11.1.2 参照］
  11. 8.11 肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。［7.1 参照］,［11.1.6 参照］
  12. 8.12 他の抗リウマチ生物製剤から本剤に切り替える際には、感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
  13. 8.13 本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。
    自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療機関へ連絡するよう患者に指導を行うこと。
    さらに、使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導の徹底を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）を合併している患者又は感染症が疑われる患者

    感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること。感染症が悪化するおそれがある。［1.1 参照］,［2.1 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［11.1.1 参照］

  2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

                  ［2.2 参照］,［8.7 参照］

    1. (1) 結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない。
    2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
  3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

    最新のB型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。［8.6 参照］

  4. 9.1.4 易感染性の状態にある患者

    投与を避けることが望ましい。なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として500/μL）は、投与を開始しないこと。日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。

  5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

    定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。［11.1.5 参照］

  6. 9.1.6 腸管憩室のある患者

                  ［11.1.3 参照］             

  7. 9.1.7 白血球減少、好中球数減少又は血小板減少のある患者

    白血球減少、好中球数減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある。［7.1 参照］,［11.1.2 参照］

9.3 肝機能障害患者

トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。［7.1 参照］,［11.1.6 参照］

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はIgG1モノクローナル抗体であり、ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている。

9.6 授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁への移行は不明であるが、本剤はIgG1モノクローナル抗体であり、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

十分な観察を行い、感染症等の副作用に留意すること。高齢者において重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

10. 相互作用

    10.2 併用注意(併用に注意すること)

    薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
    • CYP3A4基質
      • 経口避妊薬
      • シンバスタチン
      • ミダゾラム　等

    CYP3A4基質の薬剤の血中濃度が減少するおそれがある。

    リウマチ患者ではIL-6値の上昇に伴いCYP活性が下方制御を受け、CYPにより代謝を受ける薬剤の血中濃度が上昇する。本剤などのIL-6Rα受容体阻害剤によりIL-6シグナル伝達が抑制されると、CYP活性が非炎症状態のレベルに回復し、その結果、CYPにより代謝を受ける薬剤の血中濃度が減少する可能性がある。

    肝機能障害を起こす可能性のある薬剤
    ［11.1.6 参照］

    肝機能障害があらわれるおそれがある。

    機序不明

    11. 副作用

    次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

    11.1 重大な副作用

    1. 11.1.1 感染症

      *蜂巣炎（1.2%）、肺炎（0.6%）、憩室炎（頻度不明）等の日和見感染を含む重篤な感染症があらわれ、致命的な経過をたどることがある。［1.1 参照］,［2.1 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［9.1.1 参照］

    2. 11.1.2 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少症（1.8%）、好中球減少症（12.3%）、血小板減少症（2.8%）

                      ［7.1 参照］,［8.10 参照］,［9.1.7 参照］

    3. 11.1.3 腸管穿孔

      消化管穿孔（頻度不明）が報告されている。本剤投与により、憩室炎等の急性腹症の症状（腹痛、発熱等）が抑制され、発見が遅れて穿孔に至る可能性があるため、異常が認められた場合には、腹部X線、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。［9.1.6 参照］

    4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

      血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅等があらわれることがあるので、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。また、投与終了後も症状のないことを確認すること。［8.1 参照］

    5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）

      発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線、CT及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-D-グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。［9.1.5 参照］

    6. 11.1.6 肝機能障害

      AST（1.2%）、ALT（3.4%）の上昇等の肝機能障害があらわれることがある。［7.1 参照］,［8.11 参照］,［9.3 参照］,［10.2 参照］

    11.2 その他の副作用

    5%以上

    1～5%未満

    1%未満

    感染症

    鼻咽頭炎

    上気道感染、口腔ヘルペス

    尿路感染

    代謝

    高コレステロール血症

    高トリグリセリド血症

    肝臓

    肝機能異常、ALT増加

    循環器

    高血圧

    消化器

    口内炎

    その他

    注射部位紅斑

    注射部位そう痒感

    14. 適用上の注意

    14.1 薬剤投与前の注意

    1. 14.1.1 投与に先立ち、室温に戻しておくこと。
    2. 14.1.2 溶液が白濁したり、着色したり、微粒子がみられた場合及びシリンジに損傷がみられた場合には本剤は使用しないこと。
    3. 14.1.3 投与直前まで本剤の注射針のキャップを外さないこと。キャップを外したら直ちに投与すること。

    14.2 薬剤投与時の注意

    1. 14.2.1 注射部位反応が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること。注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選ぶこと。同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は前回の注射部位から少なくとも3cm離すこと。［8.3 参照］
    2. 14.2.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には注射しないこと。
    3. 14.2.3 他の薬剤と混合しないこと。
    4. 14.2.4 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

    15. その他の注意

    15.1 臨床使用に基づく情報

    1. 15.1.1 国内のプラセボ対照第2/3相臨床試験では、投与開始後24週までに抗サリルマブ抗体は本剤200mg＋メトトレキサート投与群、本剤150mg＋メトトレキサート投与群及びプラセボ＋メトトレキサート投与群でそれぞれ1.3%（1/80）、1.2%（1/81）、1.2%（1/81）で持続的に認められ、そのうち中和抗体は本剤200mg＋メトトレキサート投与群1.3%（1/80）に認められた。海外試験併合安全性集団では、抗サリルマブ抗体は本剤200mg＋DMARDs投与群、本剤150mg＋DMARDs投与群及びプラセボ＋DMARDs投与群でそれぞれ4.0%（24/607）、5.6%（34/607）、2.0%（12/608）で持続的に認められ、そのうち中和抗体はそれぞれ1.0%（6/607）、1.6%（10/607）、0.2%（1/608）に認められた。抗サリルマブ抗体形成は本剤の薬物動態に影響を及ぼす可能性が示唆された。
    2. 15.1.2 海外試験併合安全性集団における曝露期間で調整した非黒色腫皮膚癌を含む全悪性腫瘍の発現率は、サリルマブ200mg併用群0.9件/100人年、サリルマブ150mg併用群1.1件/100人年及びプラセボ群1.0件/100人年、非黒色腫皮膚癌を除く全悪性腫瘍の発現率は、サリルマブ200mg併用群0.5件/100人年、サリルマブ150mg併用群1.1件/100人年及びプラセボ群0.3件/100人年であった。
      DMARDs併用長期安全性集団では、全悪性腫瘍の発現率は0.8件/100人年であり、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現率は0.5件/100人年であった。

    1. 警告

    1. 1.1 感染症

      本剤投与により、敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれ、致命的な経過をたどることがある。本剤はIL-6の作用を抑制し治療効果を得る薬剤である。IL-6は急性期反応（発熱、CRP増加等）を誘引するサイトカインであり、本剤投与によりこれらの反応は抑制されるため、感染症に伴う症状が抑制される。そのため感染症の発見が遅れ、重篤化することがあるので、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し問診を行うこと。症状が軽微であり急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数の変動に注意し、感染症が疑われる場合には、胸部X線、CT等の検査を実施し、適切な処置を行うこと。［2.1 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］

    2. 1.2 治療開始に際しては、重篤な感染症等の副作用があらわれることがあること及び本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含めて患者に十分説明し、理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与すること。
    3. 1.3 本剤の治療を行う前に、関節リウマチの既存治療薬の使用を十分勘案すること。［5.1 参照］
    4. 1.4 本剤についての十分な知識と関節リウマチ治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。

    2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

    1. 2.1 重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化するおそれがある。］［1.1 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
    2. 2.2 活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。］［8.7 参照］,［9.1.2 参照］
    3. 2.3 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

    3. 組成・性状

    3.1 組成

    ケブザラ皮下注150mgシリンジ

    有効成分 サリルマブ（遺伝子組換え） 注1)    150mg
    添加剤 L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩水和物 注2)    3.71mg
    L-アルギニン塩酸塩 注3)    8.94mg
    ポリソルベート20   2.28mg
    精製白糖   57mg
    1製剤（1.14mL）中の分量
    ケブザラ皮下注200mgシリンジ

    有効成分 サリルマブ（遺伝子組換え） 注1)    200mg
    添加剤 L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩水和物 注2)    3.71mg
    L-アルギニン塩酸塩 注3)    8.94mg
    ポリソルベート20   2.28mg
    精製白糖   57mg
    1製剤（1.14mL）中の分量
    ケブザラ皮下注150mgオートインジェクター

    有効成分 サリルマブ（遺伝子組換え） 注1)    150mg
    添加剤 L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩水和物 注2)    3.71mg
    L-アルギニン塩酸塩 注3)    8.94mg
    ポリソルベート20   2.28mg
    精製白糖   57mg
    1製剤（1.14mL）中の分量
    ケブザラ皮下注200mgオートインジェクター

    有効成分 サリルマブ（遺伝子組換え） 注1)    200mg
    添加剤 L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩水和物 注2)    3.71mg
    L-アルギニン塩酸塩 注3)    8.94mg
    ポリソルベート20   2.28mg
    精製白糖   57mg
    1製剤（1.14mL）中の分量
              
    注1) 本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。
              
    注2) L-ヒスチジンとL-ヒスチジン塩酸塩水和物の合計量を、L-ヒスチジンとしての量として示す。
              
    注3) L-アルギニン塩酸塩の分量を、L-アルギニンとしての量として示す。
            

    3.2 製剤の性状

    ケブザラ皮下注150mgシリンジ

    剤形 注射剤
    pH 5.7～6.3
    浸透圧比 1.0～1.2（生理食塩液に対する比）
    性状 無色～微黄色の澄明な液
    ケブザラ皮下注200mgシリンジ

    剤形 注射剤
    pH 5.7～6.3
    浸透圧比 1.1～1.3（生理食塩液に対する比）
    性状 無色～微黄色の澄明な液
    ケブザラ皮下注150mgオートインジェクター

    剤形 注射剤
    pH 5.7～6.3
    浸透圧比 1.0～1.2（生理食塩液に対する比）
    性状 無色～微黄色の澄明な液
    ケブザラ皮下注200mgオートインジェクター

    剤形 注射剤
    pH 5.7～6.3
    浸透圧比 1.1～1.3（生理食塩液に対する比）
    性状 無色～微黄色の澄明な液

    4. 効能又は効果

    既存治療で効果不十分な関節リウマチ

    5. 効能又は効果に関連する注意

    1. 5.1 過去の治療において、少なくとも1剤の抗リウマチ薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に投与すること。［1.3 参照］

    6. 用法及び用量

    通常、成人にはサリルマブ（遺伝子組換え）として1回200mgを2週間隔で皮下投与する。なお、患者の状態により1回150mgに減量すること。

    7. 用法及び用量に関連する注意

    1. 7.1 好中球数、血小板数又は肝機能検査値に異常が認められた場合は、減量を考慮すること。［8.10 参照］,［8.11 参照］,［9.1.7 参照］,［9.3 参照］,［11.1.2 参照］,［11.1.6 参照］
    2. 7.2 本剤による治療反応は、通常投与開始から12週までには得られる。12週までに治療反応が得られない場合は、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。
    3. 7.3 本剤と他の抗リウマチ生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。

    8. 重要な基本的注意

    1. 8.1 アナフィラキシーショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと。［11.1.4 参照］
    2. 8.2 本剤投与により、投与時反応（発熱、悪寒、嘔気、嘔吐、頭痛、発疹等）が発現する可能性があるため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、適切な処置を行うこと。
    3. 8.3 本剤投与後、注射部位反応（紅斑、そう痒感、血腫、腫脹、出血、疼痛等）が発現することが報告されていることから、投与にあたっては、注射部位反応の発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。［14.2.1 参照］
    4. 8.4 感染症を合併している患者に本剤を投与することにより、感染症が重篤化するおそれがあるため、下記の点に留意すること。［1.1 参照］,［2.1 参照］,［8.5 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
      • 投与開始に際しては、肺炎等の感染症の有無を確認すること。なお、関節リウマチの臨床症状（発熱、倦怠感、リンパ節腫脹等）は感染症の症状と類似しているため、鑑別を十分に行うこと。
    5. 8.5 本剤投与により、急性期反応（発熱、CRP増加等）、感染症状が抑制され、感染症発見が遅れる可能性があるため、急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数を定期的に測定し、これらの変動及び喘鳴、咳嗽、咽頭痛等の症状から感染症が疑われる場合には、胸部X線、CT等の検査を実施し適切な処置を行うこと。また、呼吸器感染のみならず皮膚感染や尿路感染等の自他覚症状についても注意し、異常がみられる場合には、速やかに担当医師に相談するよう患者を指導すること。［1.1 参照］,［2.1 参照］,［8.4 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
    6. 8.6 抗リウマチ生物製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［9.1.3 参照］
    7. 8.7 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診（結核の既往歴、結核患者との濃厚接触歴等）及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
      本剤投与中は、胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに担当医師に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与せず、結核の治療を優先すること。［2.2 参照］,［9.1.2 参照］
    8. 8.8 本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。
    9. 8.9 総コレステロール値、トリグリセリド値、LDLコレステロール値の増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、投与開始3ヵ月後を目安に、以後は必要に応じて脂質検査を実施し、臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。
    10. 8.10 無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。［7.1 参照］,［11.1.2 参照］
    11. 8.11 肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。［7.1 参照］,［11.1.6 参照］
    12. 8.12 他の抗リウマチ生物製剤から本剤に切り替える際には、感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
    13. 8.13 本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。
      自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療機関へ連絡するよう患者に指導を行うこと。
      さらに、使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導の徹底を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。

    9. 特定の背景を有する患者に関する注意

    9.1 合併症・既往歴等のある患者

    1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）を合併している患者又は感染症が疑われる患者

      感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること。感染症が悪化するおそれがある。［1.1 参照］,［2.1 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［11.1.1 参照］

    2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

                    ［2.2 参照］,［8.7 参照］

      1. (1) 結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない。
      2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること。
        • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
        • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
        • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
        • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
    3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

      最新のB型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。［8.6 参照］

    4. 9.1.4 易感染性の状態にある患者

      投与を避けることが望ましい。なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として500/μL）は、投与を開始しないこと。日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。

    5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

      定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。［11.1.5 参照］

    6. 9.1.6 腸管憩室のある患者

                    ［11.1.3 参照］             

    7. 9.1.7 白血球減少、好中球数減少又は血小板減少のある患者

      白血球減少、好中球数減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある。［7.1 参照］,［11.1.2 参照］

    9.3 肝機能障害患者

    トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。［7.1 参照］,［11.1.6 参照］

    9.5 妊婦

    妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はIgG1モノクローナル抗体であり、ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている。

    9.6 授乳婦

    治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁への移行は不明であるが、本剤はIgG1モノクローナル抗体であり、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

    9.7 小児等

    小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

    9.8 高齢者

    十分な観察を行い、感染症等の副作用に留意すること。高齢者において重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

    10. 相互作用

      10.2 併用注意(併用に注意すること)

      薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
      • CYP3A4基質
        • 経口避妊薬
        • シンバスタチン
        • ミダゾラム　等

      CYP3A4基質の薬剤の血中濃度が減少するおそれがある。

      リウマチ患者ではIL-6値の上昇に伴いCYP活性が下方制御を受け、CYPにより代謝を受ける薬剤の血中濃度が上昇する。本剤などのIL-6Rα受容体阻害剤によりIL-6シグナル伝達が抑制されると、CYP活性が非炎症状態のレベルに回復し、その結果、CYPにより代謝を受ける薬剤の血中濃度が減少する可能性がある。

      肝機能障害を起こす可能性のある薬剤
      ［11.1.6 参照］

      肝機能障害があらわれるおそれがある。

      機序不明

      11. 副作用

      次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

      11.1 重大な副作用

      1. 11.1.1 感染症

        *蜂巣炎（1.2%）、肺炎（0.6%）、憩室炎（頻度不明）等の日和見感染を含む重篤な感染症があらわれ、致命的な経過をたどることがある。［1.1 参照］,［2.1 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［9.1.1 参照］

      2. 11.1.2 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少症（1.8%）、好中球減少症（12.3%）、血小板減少症（2.8%）

                        ［7.1 参照］,［8.10 参照］,［9.1.7 参照］

      3. 11.1.3 腸管穿孔

        消化管穿孔（頻度不明）が報告されている。本剤投与により、憩室炎等の急性腹症の症状（腹痛、発熱等）が抑制され、発見が遅れて穿孔に至る可能性があるため、異常が認められた場合には、腹部X線、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。［9.1.6 参照］

      4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

        血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅等があらわれることがあるので、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。また、投与終了後も症状のないことを確認すること。［8.1 参照］

      5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）

        発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線、CT及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-D-グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。［9.1.5 参照］

      6. 11.1.6 肝機能障害

        AST（1.2%）、ALT（3.4%）の上昇等の肝機能障害があらわれることがある。［7.1 参照］,［8.11 参照］,［9.3 参照］,［10.2 参照］

      11.2 その他の副作用

      5%以上

      1～5%未満

      1%未満

      感染症

      鼻咽頭炎

      上気道感染、口腔ヘルペス

      尿路感染

      代謝

      高コレステロール血症

      高トリグリセリド血症

      肝臓

      肝機能異常、ALT増加

      循環器

      高血圧

      消化器

      口内炎

      その他

      注射部位紅斑

      注射部位そう痒感

      14. 適用上の注意

      14.1 薬剤投与前の注意

      1. 14.1.1 投与に先立ち、室温に戻しておくこと。
      2. 14.1.2 溶液が白濁したり、着色したり、微粒子がみられた場合及びシリンジに損傷がみられた場合には本剤は使用しないこと。
      3. 14.1.3 投与直前まで本剤の注射針のキャップを外さないこと。キャップを外したら直ちに投与すること。

      14.2 薬剤投与時の注意

      1. 14.2.1 注射部位反応が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること。注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選ぶこと。同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は前回の注射部位から少なくとも3cm離すこと。［8.3 参照］
      2. 14.2.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には注射しないこと。
      3. 14.2.3 他の薬剤と混合しないこと。
      4. 14.2.4 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

      15. その他の注意

      15.1 臨床使用に基づく情報

      1. 15.1.1 国内のプラセボ対照第2/3相臨床試験では、投与開始後24週までに抗サリルマブ抗体は本剤200mg＋メトトレキサート投与群、本剤150mg＋メトトレキサート投与群及びプラセボ＋メトトレキサート投与群でそれぞれ1.3%（1/80）、1.2%（1/81）、1.2%（1/81）で持続的に認められ、そのうち中和抗体は本剤200mg＋メトトレキサート投与群1.3%（1/80）に認められた。海外試験併合安全性集団では、抗サリルマブ抗体は本剤200mg＋DMARDs投与群、本剤150mg＋DMARDs投与群及びプラセボ＋DMARDs投与群でそれぞれ4.0%（24/607）、5.6%（34/607）、2.0%（12/608）で持続的に認められ、そのうち中和抗体はそれぞれ1.0%（6/607）、1.6%（10/607）、0.2%（1/608）に認められた。抗サリルマブ抗体形成は本剤の薬物動態に影響を及ぼす可能性が示唆された。
      2. 15.1.2 海外試験併合安全性集団における曝露期間で調整した非黒色腫皮膚癌を含む全悪性腫瘍の発現率は、サリルマブ200mg併用群0.9件/100人年、サリルマブ150mg併用群1.1件/100人年及びプラセボ群1.0件/100人年、非黒色腫皮膚癌を除く全悪性腫瘍の発現率は、サリルマブ200mg併用群0.5件/100人年、サリルマブ150mg併用群1.1件/100人年及びプラセボ群0.3件/100人年であった。
        DMARDs併用長期安全性集団では、全悪性腫瘍の発現率は0.8件/100人年であり、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現率は0.5件/100人年であった。

      その他詳細情報

      日本標準商品分類番号
      873999
      ブランドコード
      3999444G1022, 3999444G2029, 3999444G3025, 3999444G4021
      承認番号
      22900AMX00958, 22900AMX00959, 22900AMX00960, 22900AMX00961
      販売開始年月
      2018-02, 2018-02, 2018-12, 2018-12
      貯法
      凍結を避け、2～8℃にて保存、凍結を避け、2～8℃にて保存、凍結を避け、2～8℃にて保存、凍結を避け、2～8℃にて保存
      有効期間
      36箇月、36箇月、36箇月、36箇月
      規制区分
      2, 12, 13, 2, 12, 13, 2, 12, 13, 2, 12, 13

      重要な注意事項

      • この情報は医療専門家による診断や治療の代替にはなりません。副作用に関する懸念がある場合は、必ず医師または薬剤師に相談してください。
      • 副作用の発生頻度や重篤度は個人差があります。ここで提供される情報は一般的なものであり、すべての患者さんに当てはまるわけではありません。
      • 薬剤の使用に関しては、必ず医療専門家の指示に従い、自己判断での変更や中止を避けてください。
      • この情報は最新のものであるよう努めていますが、最新とは限りません。常に医療専門家に確認してください。
      • 副作用に関する情報は、信頼できる医療情報源に基づいて提供されていますが、完全性や正確性を保証するものではありません。
      • この情報を使用することにより生じたいかなる損害についても、当サイトは一切の責任を負いません。