プログラフ注射液2mg、プログラフ注射液5mg

1. 9.1.1 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギーを起こしやすい体質を持つ患者

                 ［8.1 参照］,［8.2 参照］,［11.1.1 参照］

2. 9.1.2 薬物過敏症の既往歴のある患者

                 ［8.2 参照］             

3. 9.1.3 感染症のある患者

   感染症が悪化する可能性がある。［8.8 参照］,［11.1.11 参照］

4. 9.1.4 肝炎ウイルスキャリアの患者

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。［11.1.11 参照］

5. 9.1.5 C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者

   C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。

腎障害が悪化する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

• **以下の報告を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
• **〈効能共通〉
  1. 9.5.1 **動物実験（ウサギ）で催奇形作用、胎児毒性が報告されている¹⁾ 。
  2. 9.5.2 **ヒトで胎盤を通過することが報告されている²⁾ 。
  3. 9.5.3 **妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響（低出生体重、先天奇形、高カリウム血症、腎機能障害）の報告がある^{3) ,4)} 。
• **〈肝移植、腎移植〉
  1. 9.5.4 **海外で実施された、Transplant Pregnancy Registry Internationalのデータベースから利用可能な2,905件の肝移植及び腎移植患者の妊娠事例に関するコホート研究において、前向きに調査された症例について以下の結果が報告されている⁵⁾ 。
     • **大奇形が認められた症例は、本剤曝露群では6/297例（2.0%）、本剤非曝露群^注1）では1/53例（1.9%）であった^注2）。
     • **小奇形が認められた症例は、本剤曝露群では12/297例（4.0%）、本剤非曝露群では認められなかった^注2）。
     • **自然流産が認められた症例は、本剤曝露群では33/335例（9.9%）、本剤非曝露群では3/56例（5.4%）であった^注2）。
     • **腎移植患者において、子癇前症が認められた症例は、本剤曝露群では84/226例（37.2%）、本剤非曝露群では7/37例（18.9%）であった。
     • **早産児が認められた症例は、本剤曝露群では156/352例（44.3%）、本剤非曝露群では25/59例（42.4%）であった。
     • **妊娠週数に対して児が正常な出生体重であった症例は、本剤曝露群では289/352例（82.1%）、本剤非曝露群では40/59例（67.8%）であった。
       注1）アザチオプリン、シクロスポリン、エベロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾロン、シロリムスのいずれか1つ以上を含むレジメンによる治療を受けた患者
       注2）妊娠の6週間前から出産までの間にミコフェノール酸モフェチルに曝露している患者を除外した解析結果

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。［16.3.2 参照］

**特に2歳未満の乳幼児例において、Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫の発現の可能性が高い。［11.1.14 参照］骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植及び小腸移植では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 ショック（0.1％未満）

     添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油によるショックの発現が報告されているので、観察を十分に行い、血圧降下、胸内苦悶、呼吸困難等があらわれた場合には直ちに中止し、適切な処置を行うこと。［8.1 参照］,［8.2 参照］,［9.1.1 参照］

  2. 11.1.2 急性腎障害（0.1～5％未満）、ネフローゼ症候群（0.1％未満）

                         ［7.2 参照］,［7.5 参照］,［8.3 参照］

  3. 11.1.3 心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害（各0.1～5％未満）

     心筋障害（ST-T変化、心機能低下、心内腔拡大、壁肥厚等）、心不全、心室性あるいは上室性の不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留があらわれることがある。［8.6 参照］

  4. 11.1.4 中枢神経系障害（0.1～5％未満）

     可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、錯乱、言語障害、視覚障害、麻痺等の症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。

  5. 11.1.5 脳血管障害（0.1～5％未満）

     脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うこと。

  6. 11.1.6 血栓性微小血管障害（0.1～5％未満）

     溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。［10.2 参照］

  7. 11.1.7 **汎血球減少症、免疫性血小板減少症（各0.1～5％未満）、無顆粒球症、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）
  8. 11.1.8 イレウス（0.1～5％未満）
  9. 11.1.9 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
  10. 11.1.10 呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群（各0.1～5％未満）
  11. 11.1.11 感染症（15％以上）

      細菌性、ウイルス性、真菌性あるいは原虫性感染症が発現又は増悪することがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量・休薬、抗生物質の投与等を行うこと。［8.8 参照］,［9.1.3 参照］,［9.1.4 参照］

  12. 11.1.12 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

      本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  13. 11.1.13 BKウイルス腎症（頻度不明）
  14. 11.1.14 **リンパ腫等の悪性腫瘍（0.1～5％未満）

      Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫（初期症状：発熱、リンパ節腫大等）及びカポジ肉腫等の悪性腫瘍があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。特に抗リンパ球抗体の併用例において、Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫の発現の可能性が高い。また、悪性度の高い病型や致命的な転帰を伴うカポジ肉腫の報告がある。一部の症例では、免疫抑制剤の減量により、カポジ肉腫の退縮が観察されている。［8.9 参照］,［9.7 参照］

  15. 11.1.15 膵炎（0.1～5％未満）

                          ［8.5 参照］                   

  16. 11.1.16 糖尿病及び糖尿病の悪化（0.1～5％未満）、高血糖（15％以上）

                          ［8.5 参照］                   

  17. 11.1.17 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

      AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

1. 14.1.1 アンプルカット時の注意

   ガラス微小片の混入を避けるため、エタノール綿等で清拭することが望ましい。

2. 14.1.2 保管時の注意

   冷蔵庫など低温（10℃以下）に保存すると凝固することがあるが、これは本剤の添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60が低温で凝固するためであり、溶解後使用して差し支えない。

3. 14.1.3 本剤はアルカリ性で分解されやすいので、特に溶解時強アルカリ性を呈する薬剤（アシクロビル、ガンシクロビル等）とは混注しないこと。

1. 14.2.1 輸液セット等の使用時の注意

   ポリ塩化ビニル（PVC）製の輸液セット等の使用は避けること。本剤に含まれるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60によってPVCの可塑剤であるジエチルヘキシルフタレート（DEHP）が溶出する。また、タクロリムスはPVC製の器具等に吸着する。

2. 14.2.2 輸液ポンプ使用時の注意

   本剤の投与には、シリンジポンプ又は流量制御方式の輸液ポンプを使用することが望ましい。なお、滴下制御方式の輸液ポンプを使用すると、ポンプの設定値より実際の液量が少なくなるとの報告があるので、正確な投与を行うには、適正な流量に補正する必要がある。本剤の添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60の界面活性作用により、点滴筒内の一滴の大きさが小さくなると考えられる。

1. 15.1.1 免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特にリンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある。
2. 15.1.2 添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有する他の医薬品で高脂血症がみられたとの報告がある。

1. 15.2.1 ラット（1.0～3.0mg/kg、皮下投与）で、精子数の減少及び精子運動能の低下が、また高用量群では繁殖能の軽度低下が認められた⁹⁾ 。