メトアナ配合錠LD、メトアナ配合錠HD

1. 1.1 メトホルミンにより重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあり、死亡に至った例も報告されている。乳酸アシドーシスを起こしやすい患者には投与しないこと。［2.2 参照］,［2.4 参照］,［8.2 参照］,［9.2 参照］,［9.3 参照］,［11.1.1 参照］
2. 1.2 腎機能障害又は肝機能障害のある患者、高齢者に投与する場合には、定期的に腎機能や肝機能を確認するなど慎重に投与すること。特に75歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断すること。［8.2 参照］,［9.2 参照］,［9.3 参照］,［9.8 参照］,［11.1.1 参照］

1. 2.1 本剤の各成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 2.2 次に示す患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい。］［1.1 参照］,［8.2 参照］,［11.1.1 参照］
   • 乳酸アシドーシスの既往のある患者
   • 重度の腎機能障害（eGFR30mL/min/1.73m²未満）のある患者又は透析患者（腹膜透析を含む）［9.2.1 参照］
   • 重度の肝機能障害のある患者［9.3.1 参照］
   • 心血管系、肺機能に高度の障害（ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等）のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態にある患者［嫌気的解糖の亢進により乳酸産生が増加する。］
   • 脱水症の患者又は脱水状態が懸念される患者（下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者、経口摂取が困難な患者等）
   • 過度のアルコール摂取者［肝臓における乳酸の代謝能が低下する。また、脱水状態を来すことがある。］［10.1 参照］
3. 2.3 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］
4. 2.4 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリンによる血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。また、乳酸アシドーシスを起こしやすい。］［1.1 参照］,［8.2 参照］,［11.1.1 参照］
5. 2.5 栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある。］［11.1.2 参照］
6. 2.6 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5 参照］

2型糖尿病
ただし、アナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の併用による治療が適切と判断される場合に限る

1. 5.1 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
2. 5.2 本剤を2型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。
3. 5.3 本剤LD（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/250mg）については、原則として以下の場合に使用を検討すること。
   • 既にアナグリプチン100mg 1日2回及びメトホルミン塩酸塩250mg 1日2回を併用し状態が安定している場合
   • アナグリプチン100mg 1日2回の単剤治療により効果不十分な場合
   • メトホルミン塩酸塩250mg 1日2回の単剤治療により効果不十分な場合
4. 5.4 本剤HD（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg）については、原則として以下の場合に使用を検討すること。
   • 既にアナグリプチン100mg 1日2回及びメトホルミン塩酸塩500mg 1日2回を併用し状態が安定している場合
   • アナグリプチン100mg 1日2回及びメトホルミン塩酸塩250mg 1日2回の治療により効果不十分な場合
   • メトホルミン塩酸塩500mg 1日2回の単剤治療により効果不十分な場合
5. 5.5 本剤投与中において、本剤の投与がアナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。

通常、成人には1回1錠（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/250mg又は100mg/500mg）を1日2回朝夕に経口投与する。

中等度の腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）では、メトホルミンの血中濃度が上昇し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性があるため、以下の点に注意すること。特にeGFRが30mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［8.2 参照］,［9.2.2 参照］,［11.1.1 参照］,［16.6.1 参照］

• メトホルミン塩酸塩を少量より開始し、効果を観察しながら徐々に増量するなど、慎重に投与量を調節することが必要であるため、本剤投与がアナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用療法より適切であるか慎重に判断すること。
• 本剤に含まれるアナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の量、下表に示すメトホルミン塩酸塩単剤の1日最高投与量の目安も考慮して、本剤の投与量を決めること。

  （参考）中等度の腎機能障害のある患者におけるメトホルミン塩酸塩単剤の1日最高投与量の目安

  推算糸球体濾過量（eGFR）（mL/min/1.73m2）	メトホルミン塩酸塩としての1日最高投与量の目安＊
  45≦eGFR＜60	1500mg
  30≦eGFR＜45	750mg
  ＊メトホルミン塩酸塩単剤の承認用法は1日量を1日2～3回分割投与であるが、本剤（アナグリプチン／メトホルミン塩酸塩として100mg/250mg又は100mg/500mg）の承認用法は1回1錠を1日2回投与である。

• 投与中は、より頻回に腎機能（eGFR等）を確認するなど慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。

1. 8.1 アナグリプチンにより急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。［11.1.4 参照］
2. 8.2 メトホルミンにより、まれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある。リスク因子としては、腎機能障害、肝機能障害、低酸素血症を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている。特に、脱水、過度のアルコール摂取等により患者の状態が急変することもあるので、以下の点に注意すること。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［2.2 参照］,［2.4 参照］,［11.1.1 参照］
   • (1)本剤の投与開始前及びその後も投与中は定期的に、腎機能（eGFR等）及び肝機能を確認するとともに、患者の状態に十分注意して投与の適否及び投与量の調節を検討すること。なお、高齢者等、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に確認すること。［2.2 参照］,［7 参照］,［9.2 参照］,［9.3 参照］,［9.8 参照］
   • (2)脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害剤等）との併用時には、特に脱水に注意すること。［2.2 参照］,［10.2 参照］
   • (3)本剤の投与開始時及びその後も投与中は適切に、以下の内容を患者及びその家族に十分指導すること。
     • 過度のアルコール摂取を避けること。［2.2 参照］,［10.1 参照］
     • 発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等の体調不良（シックデイ）の時は脱水状態が懸念されるため、いったん服用を中止し、医師に相談すること。［2.2 参照］,［9.1.1 参照］
     • 乳酸アシドーシスの症状（胃腸障害、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等）があらわれた場合には、直ちに受診すること。［11.1.1 参照］
   • (4)ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、メトホルミンの併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること（ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く）。ヨード造影剤投与後48時間は本剤の投与を再開しないこと。なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること。［10.2 参照］
3. 8.3 本剤の使用にあたっては、患者及びその家族に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.2 参照］,［10.2 参照］,［11.1.2 参照］
4. 8.4 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。［11.1.2 参照］
5. 8.5 本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を2～3カ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
6. 8.6 本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は検討されていない。
7. 8.7 本剤の有効成分であるアナグリプチンとGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
8. 8.8 本剤の有効成分であるメトホルミンとイメグリミンは作用機序の一部が共通している可能性があること、また、イメグリミンの国内臨床試験¹⁾ において、ビグアナイド系薬剤と併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたとの報告があることから、併用薬剤の選択の際には留意すること。［10.2 参照］

1. 13.1 症状
   メトホルミンにより乳酸アシドーシスが起こることがある。［11.1.1 参照］
2. 13.2 処置
   1. 13.2.1 乳酸アシドーシスが認められた場合は、アシドーシスの補正（炭酸水素ナトリウム静注等）、輸液（強制利尿）、血液透析等の適切な処置を行う。
   2. 13.2.2 血液透析治療中の末期腎不全患者にアナグリプチン400mg^注)を単回経口投与し、投与後に血液透析を実施したとき、投与量の12.6%が透析液中に除去された³⁾ （外国人データ）。
      注）アナグリプチンの承認された用法及び用量は、通常、1回100mgを1日2回、最大投与量は1回200mgを1日2回である。