ノルディトロピン フレックスプロ注 5mg、ノルディトロピン フレックスプロ注 10mg、ノルディトロピン フレックスプロ注 15mg

1. 2.1 悪性腫瘍のある患者[成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため。]［9.1.2 参照］［9.1.3 参照］
2. 2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5 参照］

○骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症
○骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長
○骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養症における低身長
○成人成長ホルモン分泌不全症(重症に限る)
○骨端線閉鎖を伴わないSGA(small-for-gestational age)性低身長症
○骨端線閉鎖を伴わないヌーナン症候群における低身長

• ＜成長ホルモン分泌不全性低身長症＞

1. 5.1 本剤の適用は、成長ホルモン分泌不全性低身長症と診断された患者に限定すること。診断にあたっては、最新の「厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 間脳下垂体機能障害に関する調査研究班 成長ホルモン分泌不全性低身長症の診断の手引き」を参照すること。

• ＜ターナー症候群における低身長＞

1. 5.2 適用基準

   染色体検査によりターナー症候群と確定診断された者で、現在の身長が同年齢の[標準値-2SD]以下である場合、又は年間の成長速度が2年以上にわたって標準値の-1.5SD以下である場合。

2. 5.3 治療継続基準

   1年ごとに以下の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。
   ・成長速度　≧4.0cm/年
   ・治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合
   ・治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合
   　　2年目　　　≧2.0cm/年
   　　3年目以降　≧1.0cm/年
   　　ただし、以上のいずれも満たさないとき、又は骨年齢が15歳以上に達したときは投与を中止すること。

• ＜軟骨異栄養症における低身長＞

1. 5.4 適用基準

   現在の身長が同性、同年齢の[標準値-3SD]以下である場合。

2. 5.5 治療継続基準

   1年ごとに以下の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。
   ・成長速度　≧4.0cm/年
   ・治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合
   ・治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合
   　　2年目　　　≧2.0cm/年
   　　3年目以降　≧1.0cm/年

• ＜成人成長ホルモン分泌不全症＞

1. 5.6 本剤の適用は、成人成長ホルモン分泌不全症と診断された患者のうち、以下のいずれかの患者に限定すること。なお、重症の基準は、最新の「厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 間脳下垂体機能障害に関する調査研究班 成人成長ホルモン分泌不全症の診断と治療の手引き」の病型分類を参照すること。
   1. 5.6.1 小児期発症型(小児期に成長ホルモン分泌不全症と確定診断されている患者)では、以下のいずれかを満たすもの。ただし、診断にあたっては、本治療開始前に再度成長ホルモン分泌刺激試験を行うこと。
      ・2種類以上の成長ホルモン分泌刺激試験における血清(血漿)成長ホルモン濃度の頂値が重症の基準を満たすもの。
      ・頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往があり、成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモンの分泌低下がある患者では、1種類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清(血漿)成長ホルモン濃度の頂値が重症の基準を満たすもの。
   2. 5.6.2 成人期発症型では、頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往がある患者のうち、以下のいずれかを満たすもの。
      ・成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモンの分泌低下がある患者で、1種類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清(血漿)成長ホルモン濃度の頂値が重症の基準を満たすもの。
      ・成長ホルモン単独の分泌低下がある患者で、2種類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清(血漿)成長ホルモン濃度の頂値が重症の基準を満たすもの。
      [成長ホルモン分泌刺激試験の種類と成人成長ホルモン分泌不全症で重症と診断される血清(血漿)成長ホルモン濃度の頂値]

      成長ホルモン分泌刺激試験の種類	重症と診断される血清(血漿)成長ホルモン濃度の頂値
      インスリン、アルギニン、グルカゴン	1.8ng/mL以下
      GHRP-2	9ng/mL以下

• ＜SGA性低身長症＞

1. 5.7 適用基準

   以下のいずれの基準も満たすこと。

   1. 5.7.1 出生時

      出生時の体重及び身長がともに在胎週数相当の10パーセンタイル未満であり、かつ出生時の体重あるいは身長のいずれかが在胎週数相当の[標準値-2SD]未満であること。
      なお、重症の新生児では出生時に身長が測定できないことがあるので、測定されていない場合には出生体重のみで判定すること。

   2. 5.7.2 治療の開始条件

      ・3歳以上の患者であること
      ・治療開始時点における身長が同性、同年齢の[標準値-2.5SD]未満
      ・治療開始前1年間の成長速度が標準成長速度の0SD未満

   3. 5.7.3 出生後の成長障害が子宮内発育遅延以外の疾患等に起因する患者でないこと。また、成長障害をもたらすと考えられる治療を受けている患者でないこと。
2. 5.8 治療継続基準

   1年ごとに以下の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。
   ・成長速度　≧4cm/年
   ・治療中1年間の成長速度と、投与前1年間の成長速度の差が1.0cm/年以上の場合
   ・治療2年目以降、増量後の治療中1年間の成長速度が下記の場合
   　　　2年目　　　≧2.0cm/年
   　　　3年目以降　≧1.0cm/年
   ただし、二次性徴発来後、年間成長速度が2cmを下回るとき、あるいは骨年齢が男17歳、女15歳以上に達したときは投与を中止すること。

• ＜ヌーナン症候群における低身長＞

1. 5.9 適用基準

   以下のいずれの基準も満たすこと。

   1. 5.9.1 ヌーナン症候群と診断された患者に限定すること。なお、診断にあたっては、最新の「厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 ヌーナン症候群の診断基準と診療指針」の臨床診断の基準を参照すること。
   2. 5.9.2 治療の開始条件

      ・3歳以上の患者であること
      ・現在の身長が同性、同年齢の[標準値-2SD]以下であること

2. 5.10 治療継続基準

   1年ごとに以下の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。
   ・成長速度≧4cm/年
   ・治療中1年間の成長速度と、投与前1年間の成長速度の差が1.0cm/年以上の場合
   ・治療2年目以降、増量後の治療中1年間の成長速度が下記の場合
   　　　2年目　　　≧2.0cm/年
   　　　3年目以降　≧1.0cm/年
   ただし、骨年齢が男17歳、女15歳以上に達したときは投与を中止すること。

• ＜成人成長ホルモン分泌不全症＞

1. 7.1 本剤の投与量は、血清IGF-I濃度を参照して調整すること。血清IGF-I濃度は投与開始後24週目までは4週間に1回、それ以降は12週から24週間に1回の測定を目安とすること。
   また、副作用の発現等の際は、適宜、血清IGF-I濃度を測定し、本剤の減量、一時的な投与中止等適切な処置をとること。［8.3 参照］
2. 7.2 加齢に伴い生理的な成長ホルモンの分泌量や血清IGF-I濃度が低下することが知られている。本剤投与による症状の改善が認められなくなり、かつ本剤を投与しなくても血清IGF-I濃度が基準範囲内にある場合は、投与中止を考慮すること。［8.3 参照］

• ＜SGA性低身長症＞

1. 7.3 用量の増量にあたっては、Δ身長SDスコア、低身長の程度等を考慮して総合的に判断すること（日本小児内分泌学会/日本未熟児新生児学会、「SGA性低身長症におけるGH治療の実施上の注意」を参照のこと）。

• ＜ヌーナン症候群における低身長＞

1. 7.4 用量の増量にあたっては、Δ身長SDスコア、低身長の程度等を考慮して総合的に判断すること(日本小児内分泌学会、「ヌーナン症候群における低身長に対するGH治療の実施上の注意」を参照のこと)。

• ＜効能共通＞

1. 8.1 成長ホルモンは、インスリン感受性を低下させるため、本剤の投与により血糖値、HbA1cの上昇があらわれることがある。定期的に血糖値、HbA1c等を測定し、異常が認められた場合は、投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと。特にターナー症候群においては、耐糖能の低下を合併することがあり、経過を注意深く観察すること。［9.1.1 参照］［11.1.5 参照］
2. 8.2 甲状腺機能低下症があらわれ又は悪化し、本剤による治療効果が低下することがある。甲状腺機能を定期的に検査し、必要に応じて、適切な治療を行うこと。［11.2 参照］

• ＜成人成長ホルモン分泌不全症＞

1. 8.3 本剤の投与中は、血清IGF-I濃度が基準範囲上限を超えないよう、定期的に検査を実施すること。［7.1 参照］［7.2 参照］
2. 8.4 本剤と本剤以外のホルモン剤を併用する場合には、併用するホルモン剤が血清IGF-I濃度に影響を及ぼすことがあるため、慎重に血清IGF-I濃度をモニタリングすること。［10.2 参照］
3. 8.5 本剤の投与により浮腫、関節痛等があらわれることがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与量の減量あるいは投与中止を考慮すること。
4. 8.6 本剤の治療は、内分泌専門医もしくはその指導の下で行うこと。

• ＜SGA性低身長症＞

1. 8.7 治療前及び治療中には、IGF-Iを3ヵ月～6ヵ月に1回、HbA1c、空腹時又は随時血糖、TSH、fT4、骨年齢を6ヵ月～1年に1回測定すること。異常が認められた場合には投与中止を考慮すること。
2. 8.8 本剤の治療は、小児内分泌専門医等の本疾患に関する専門家もしくはその指導の下で行うこと。

過量投与により最初は血糖低下が、次いで血糖上昇が認められることがある。長期の過量投与により先端巨大症の症状が認められることがある^{1) ,2)}   。