薬効分類名免疫抑制剤
一般的名称タクロリムス水和物
タクロリムスカプセル5mg「VTRS」
たくろりむすかぷせる5mg「VTRS」
TACROLIMUS Capsules
製造販売元／ヴィアトリス・ヘルスケア合同会社、販売元／ヴィアトリス製薬合同会社
重大な副作用
その他の副作用
併用注意
- 抗生物質
- アゾール系抗真菌剤
- カルシウム拮抗剤
- HIVプロテアーゼ阻害剤
- その他の薬剤
- 飲食物
腎障害、不整脈等の副作用が発現することがある。併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し、副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。
CYP3A4で代謝される薬剤又はCYP3A4の阻害作用を有する薬剤や飲食物との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する。
- レテルモビル
腎障害、不整脈等の副作用が発現することがある。併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し、副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。
CYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する。
- 抗てんかん剤
- 抗生物質
拒絶反応出現の可能性がある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ増量等の処置を行う。
薬物代謝酵素が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下する。
- 飲食物
本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。
CYP3A4が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下するおそれがある。
- 腎毒性のある薬剤
腎障害が発現することがある。併用が必要な場合には、腎機能と本剤の血中濃度を継続的にモニターし、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。
本剤と相手薬の腎毒性が相互に増強される。
カンナビジオール含有製品
本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現した症例も報告されていることから、本剤投与時はカンナビジオール含有製品を摂取しないよう注意すること。
機序不明
- カスポファンギン
本剤の血中濃度が低下したとの報告がある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ用量調節等の処置を行う。
機序不明
- mTOR阻害剤
- ［11.1.5 参照］
移植患者において、mTOR阻害剤との併用は、血栓性微小血管障害の発現リスクを高める可能性があるとの報告がある。
機序不明
- 不活化ワクチン
ワクチンの効果を減弱させることがある。
本剤の免疫抑制作用により、接種されたワクチンに対する抗体産生が抑制される。
- エプレレノン
血清カリウム値が上昇する可能性があるので、血清カリウム値を定期的に観察するなど十分に注意すること。
本剤と相手薬の副作用が相互に増強される。
1. 警告
-
〈効能共通〉
- 1.1 本剤の投与において、重篤な副作用（腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等）により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。
- 1.2 顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていないので、切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。［16.1.5 参照］
- 〈臓器移植〉
6. 用法及び用量
-
〈腎移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与し、以後、徐々に減量する。維持量は1回0.06mg/kg、1日2回経口投与を標準とするが、症状に応じて適宜増減する。
-
〈肝移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量し、維持量は1日量0.10mg/kgを標準とするが、症状に応じて適宜増減する。
-
〈心移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.03～0.15mg/kgを1日2回経口投与する。また、拒絶反応発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして1回0.075～0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。
-
〈肺移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.05～0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。
-
〈膵移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。
-
〈小腸移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。
-
〈骨髄移植の場合〉
通常、移植1日前よりタクロリムスとして1回0.06mg/kgを1日2回経口投与する。移植初期にはタクロリムスとして1回0.06mg/kgを1日2回経口投与し、以後、徐々に減量する。また、移植片対宿主病発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減する。
なお、本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフレベル（trough level）の血中濃度を参考にして投与量を調節すること。特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うことが望ましい。なお、血中トラフ濃度が20ng/mLを超える期間が長い場合、副作用が発現しやすくなるので注意すること。 -
〈潰瘍性大腸炎の場合〉
通常、成人には、初期にはタクロリムスとして1回0.025mg/kgを1日2回朝食後及び夕食後に経口投与する。以後2週間、目標血中トラフ濃度を10～15ng/mLとし、血中トラフ濃度をモニタリングしながら投与量を調節する。投与開始後2週以降は、目標血中トラフ濃度を5～10ng/mLとし投与量を調節する。
7. 用法及び用量に関連する注意
-
〈効能共通〉
- 7.1 血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布するため、本剤の投与量を調節する際には全血中濃度を測定すること。
-
7.2 カプセルを使用するに当たっては、次の点に留意すること。
- 7.2.1 顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていない。［顆粒のカプセルに対するCmax比及びAUC比の平均値はそれぞれ1.18及び1.08；［16.1.5 参照］ ］
- 7.2.2 カプセルと顆粒の切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。なお、切り換えあるいは併用に伴う吸収の変動がみられた場合には、必要に応じて投与量を調節すること。
- 7.3 高い血中濃度が持続する場合に腎障害が認められているので、血中濃度（およそ投与12時間後）をできるだけ20ng/mL以下に維持すること。［11.1.1 参照］
- 7.4 他の免疫抑制剤との併用により、過度の免疫抑制の可能性がある。特に、臓器移植において3剤あるいは4剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して調節すること。
-
〈肝移植、腎移植及び骨髄移植〉
- 7.5 市販後の調査において、承認された用量に比べ低用量を投与した成績が得られているので、投与量設定の際に考慮すること。［17.2.1 参照］,［17.2.5 参照］
-
〈骨髄移植〉
- 7.6 クレアチニン値が投与前の25％以上上昇した場合には、本剤の25％以上の減量又は休薬等の適切な処置を考慮すること。［11.1.1 参照］
- 7.7 血中濃度が低い場合に移植片対宿主病が認められているので、移植片対宿主病好発時期には血中濃度をできるだけ10～20ng/mLとすること。
-
〈潰瘍性大腸炎〉
- 7.8 治療初期は頻回に血中トラフ濃度を測定し投与量を調節するため、入院又はそれに準じた管理の下で投与することが望ましい。
- 7.9 原則、1日あたりの投与量の上限を0.3mg/kgとし、特に次の点に注意して用量を調節すること。［17.1.8 参照］
- 7.10 カプセル剤のみを用い、0.5mg刻みの投与量を決定すること。
- 7.11 2週間投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、投与を中止すること。
- 7.12 通常、3カ月までの投与とすること。
8. 重要な基本的注意
-
〈効能共通〉
- 8.1 腎障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（クレアチニン、BUN、クレアチニンクリアランス、尿中NAG、尿中β2ミクログロブリン等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。特に投与初期にはその発現に十分注意すること。［11.1.1 参照］
- 8.2 高カリウム血症が発現することがあるので、頻回に血清カリウムの測定を行うこと。なお、カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン）の併用あるいはカリウムの過剰摂取を行わないこと。［2.3 参照］,［10.1 参照］
- 8.3 高血糖、尿糖等の膵機能障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（血液検査、空腹時血糖、アミラーゼ、尿糖等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。特に投与初期にはその発現に十分注意すること。［11.1.14 参照］,［11.1.15 参照］
- 8.4 本剤投与中に心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心筋障害（心機能低下、壁肥厚を含む）等が認められているので、使用に際しては心電図、心エコー、胸部X線検査を行うなど患者の状態をよく観察すること。［11.1.2 参照］
- 8.5 高血圧が発現することがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇があらわれた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと。
- 8.6 感染症の発現又は増悪に十分注意すること。［9.1.1 参照］,［11.1.10 参照］
- 8.7 過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、リンパ腫等の悪性腫瘍発生の可能性があるので、十分注意すること。［10.2 参照］,［11.1.13 参照］
- 8.8 本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが、副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分行うこと。
- 〈骨髄移植〉
- 〈潰瘍性大腸炎〉
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 感染症のある患者
感染症が悪化する可能性がある。［8.6 参照］,［11.1.10 参照］
-
9.1.2 肝炎ウイルスキャリアの患者
肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。［11.1.10 参照］
-
9.1.3 C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者
C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。
9.2 腎機能障害患者
腎障害が悪化する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。
9.3 肝機能障害患者
薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。
9.5 妊婦
- 以下の報告を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
- 〈効能共通〉
-
〈肝移植、腎移植〉
-
9.5.4 **海外で実施された、Transplant Pregnancy Registry Internationalのデータベースから利用可能な2,905件の肝移植及び腎移植患者の妊娠事例に関するコホート研究において、前向きに調査された症例について以下の結果が報告されている5)
。
- 大奇形が認められた症例は、本剤曝露群では6/297例（2.0%）、本剤非曝露群注1）では1/53例（1.9%）であった注2）。
- 小奇形が認められた症例は、本剤曝露群では12/297例（4.0%）、本剤非曝露群では認められなかった注2）。
- 自然流産が認められた症例は、本剤曝露群では33/335例（9.9%）、本剤非曝露群では3/56例（5.4%）であった注2）。
- 腎移植患者において、子癇前症が認められた症例は、本剤曝露群では84/226例（37.2%）、本剤非曝露群では7/37例（18.9%）であった。
- 早産児が認められた症例は、本剤曝露群では156/352例（44.3%）、本剤非曝露群では25/59例（42.4%）であった。
- 妊娠週数に対して児が正常な出生体重であった症例は、本剤曝露群では289/352例（82.1%）、本剤非曝露群では40/59例（67.8%）であった。
注1）アザチオプリン、シクロスポリン、エベロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾロン、シロリムスのいずれか1つ以上を含むレジメンによる治療を受けた患者
注2）妊娠の6週間前から出産までの間にミコフェノール酸モフェチルに曝露している患者を除外した解析結果
-
9.5.4 **海外で実施された、Transplant Pregnancy Registry Internationalのデータベースから利用可能な2,905件の肝移植及び腎移植患者の妊娠事例に関するコホート研究において、前向きに調査された症例について以下の結果が報告されている5)
。
9.6 授乳婦
本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。［16.3.2 参照］
9.7 小児等
**特に2歳未満の乳幼児例において、Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫の発現の可能性が高い。［11.1.13 参照］骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び潰瘍性大腸炎では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。
10. 相互作用
- 本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5で代謝される。［16.4.1 参照］
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
|
類薬による免疫抑制下で、生ワクチン接種により発症したとの報告がある。 |
免疫抑制作用により発症の可能性が増加する。 |
|
副作用が増強されたとの報告6) がある。なお、シクロスポリンより本剤に切り換える場合はシクロスポリンの最終投与から24時間以上経過後に本剤の投与を開始することが望ましい。 |
本剤との併用によりシクロスポリンの血中濃度が上昇したとの報告がある6) 。シクロスポリンはCYP3A4で代謝されるため、併用した場合、競合的に拮抗しシクロスポリンの代謝が阻害される。 |
|
ボセンタンの副作用が発現する可能性がある。 |
本剤との併用によりボセンタンの血中濃度が上昇する可能性がある。また、ボセンタンはCYP3A4で代謝されるとともにCYP3A4誘導作用も有するため、併用により本剤の血中濃度が変動する可能性がある。 |
高カリウム血症が発現することがある。 |
本剤と相手薬の副作用が相互に増強される。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
腎障害、不整脈等の副作用が発現することがある。併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し、副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。 |
CYP3A4で代謝される薬剤又はCYP3A4の阻害作用を有する薬剤や飲食物との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する。 |
|
腎障害、不整脈等の副作用が発現することがある。併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し、副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。 |
CYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する。 |
|
拒絶反応出現の可能性がある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ増量等の処置を行う。 |
薬物代謝酵素が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下する。 |
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本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。 |
CYP3A4が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下するおそれがある。 |
|
腎障害が発現することがある。併用が必要な場合には、腎機能と本剤の血中濃度を継続的にモニターし、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。 |
本剤と相手薬の腎毒性が相互に増強される。 |
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*カンナビジオール含有製品 |
本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現した症例も報告されていることから、本剤投与時はカンナビジオール含有製品を摂取しないよう注意すること。 |
機序不明 |
本剤の血中濃度が低下したとの報告がある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ用量調節等の処置を行う。 |
機序不明 |
|
|
移植患者において、mTOR阻害剤との併用は、血栓性微小血管障害の発現リスクを高める可能性があるとの報告がある。 |
機序不明 |
ワクチンの効果を減弱させることがある。 |
本剤の免疫抑制作用により、接種されたワクチンに対する抗体産生が抑制される。 |
|
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過度の免疫抑制が起こることがある。 |
ともに免疫抑制作用を有する。 |
血清カリウム値が上昇する可能性があるので、血清カリウム値を定期的に観察するなど十分に注意すること。 |
本剤と相手薬の副作用が相互に増強される。 |
※※ 併用によりフェニトインの血中濃度が上昇したとの報告がある（機序不明）。
11. 副作用
11.1 重大な副作用
-
〈効能共通〉
- 11.1.1 急性腎障害（0.1～5％未満）、ネフローゼ症候群（0.1％未満）
-
11.1.2 心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害（各0.1～5％未満）
心筋障害（ST-T変化、心機能低下、心内腔拡大、壁肥厚等）、心不全、心室性あるいは上室性の不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留があらわれることがある。［8.4 参照］
-
11.1.3 中枢神経系障害（0.1～5％未満）
可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、錯乱、言語障害、視覚障害、麻痺等の症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。
-
11.1.4 脳血管障害（0.1～5％未満）
脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うこと。
-
11.1.5 血栓性微小血管障害（0.1～5％未満）
溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。［10.2 参照］
- 11.1.6 **汎血球減少症、免疫性血小板減少症（各0.1～5％未満）、無顆粒球症、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）
- 11.1.7 イレウス（0.1～5％未満）
- 11.1.8 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
- 11.1.9 呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群（各0.1～5％未満）
-
11.1.10 感染症（15％以上）
細菌性、ウイルス性、真菌性あるいは原虫性感染症が発現又は増悪することがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量・休薬、抗生物質の投与等を行うこと。［8.6 参照］,［9.1.1 参照］,［9.1.2 参照］
-
11.1.11 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）
本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
- 11.1.12 BKウイルス腎症（頻度不明）
-
11.1.13 **リンパ腫等の悪性腫瘍（0.1～5％未満）
Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫（初期症状：発熱、リンパ節腫大等）及びカポジ肉腫等の悪性腫瘍があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。特に抗リンパ球抗体の併用例において、Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫の発現の可能性が高い。また、悪性度の高い病型や致命的な転帰を伴うカポジ肉腫の報告がある。一部の症例では、免疫抑制剤の減量により、カポジ肉腫の退縮が観察されている。［8.7 参照］,［9.7 参照］
- 11.1.14 膵炎（0.1～5％未満）
- 11.1.15 糖尿病及び糖尿病の悪化（0.1～5％未満）、高血糖（15％以上）
-
11.1.16 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
11.2 その他の副作用
5％以上 |
0.1～5％未満 |
0.1％未満 |
頻度不明 |
|
|---|---|---|---|---|
腎臓 |
腎障害（BUN上昇、クレアチニン上昇、クレアチニンクリアランス低下、尿蛋白）（23.1％） |
尿量減少、血尿、多尿 |
頻尿、残尿感 |
|
代謝異常 |
高カリウム血症、高尿酸血症、低マグネシウム血症 |
アシドーシス、高コレステロール血症、高リン酸血症、低リン酸血症、高クロール血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、低蛋白血症、低ナトリウム血症、低カリウム血症、高トリグリセリド血症、尿糖 |
CK上昇 |
|
循環器 |
血圧上昇 |
浮腫、頻脈、動悸、心電図異常、血圧低下 |
徐脈 |
|
精神神経系 |
振戦 |
しびれ、不眠、失見当識、せん妄、不安、頭痛、感覚異常 |
めまい、眼振、外転神経麻痺、四肢硬直、傾眠、意識混濁、うつ病、興奮 |
運動失調、幻覚 |
消化器 |
腸管運動障害、食欲不振、下痢、腹痛、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、大腸炎、口内炎、悪心、嘔吐、腹部膨満感 |
下血 |
胸やけ、消化管出血 |
|
膵臓 |
アミラーゼ上昇 |
|||
肝臓 |
肝機能異常（AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、LDH上昇、γ-GTP上昇） |
|||
血液 |
貧血、血小板増多、血小板減少、白血球増多、白血球減少 |
リンパ球減少 |
好中球減少 |
|
皮膚 |
発疹、紅斑、そう痒、脱毛 |
|||
その他 |
胸水、腹水、喘息、発熱、全身倦怠感、体重減少、ほてり、月経過多 |
咽喉頭異和感、筋肉痛、関節痛、味覚異常 |
疼痛、発赤、眼痛、多汗、口渇、冷感、胸痛 |
1. 警告
-
〈効能共通〉
- 1.1 本剤の投与において、重篤な副作用（腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等）により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。
- 1.2 顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていないので、切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。［16.1.5 参照］
- 〈臓器移植〉
6. 用法及び用量
-
〈腎移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与し、以後、徐々に減量する。維持量は1回0.06mg/kg、1日2回経口投与を標準とするが、症状に応じて適宜増減する。
-
〈肝移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量し、維持量は1日量0.10mg/kgを標準とするが、症状に応じて適宜増減する。
-
〈心移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.03～0.15mg/kgを1日2回経口投与する。また、拒絶反応発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして1回0.075～0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。
-
〈肺移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.05～0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。
-
〈膵移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。
-
〈小腸移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。
-
〈骨髄移植の場合〉
通常、移植1日前よりタクロリムスとして1回0.06mg/kgを1日2回経口投与する。移植初期にはタクロリムスとして1回0.06mg/kgを1日2回経口投与し、以後、徐々に減量する。また、移植片対宿主病発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減する。
なお、本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフレベル（trough level）の血中濃度を参考にして投与量を調節すること。特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うことが望ましい。なお、血中トラフ濃度が20ng/mLを超える期間が長い場合、副作用が発現しやすくなるので注意すること。 -
〈潰瘍性大腸炎の場合〉
通常、成人には、初期にはタクロリムスとして1回0.025mg/kgを1日2回朝食後及び夕食後に経口投与する。以後2週間、目標血中トラフ濃度を10～15ng/mLとし、血中トラフ濃度をモニタリングしながら投与量を調節する。投与開始後2週以降は、目標血中トラフ濃度を5～10ng/mLとし投与量を調節する。
7. 用法及び用量に関連する注意
-
〈効能共通〉
- 7.1 血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布するため、本剤の投与量を調節する際には全血中濃度を測定すること。
-
7.2 カプセルを使用するに当たっては、次の点に留意すること。
- 7.2.1 顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていない。［顆粒のカプセルに対するCmax比及びAUC比の平均値はそれぞれ1.18及び1.08；［16.1.5 参照］ ］
- 7.2.2 カプセルと顆粒の切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。なお、切り換えあるいは併用に伴う吸収の変動がみられた場合には、必要に応じて投与量を調節すること。
- 7.3 高い血中濃度が持続する場合に腎障害が認められているので、血中濃度（およそ投与12時間後）をできるだけ20ng/mL以下に維持すること。［11.1.1 参照］
- 7.4 他の免疫抑制剤との併用により、過度の免疫抑制の可能性がある。特に、臓器移植において3剤あるいは4剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して調節すること。
-
〈肝移植、腎移植及び骨髄移植〉
- 7.5 市販後の調査において、承認された用量に比べ低用量を投与した成績が得られているので、投与量設定の際に考慮すること。［17.2.1 参照］,［17.2.5 参照］
-
〈骨髄移植〉
- 7.6 クレアチニン値が投与前の25％以上上昇した場合には、本剤の25％以上の減量又は休薬等の適切な処置を考慮すること。［11.1.1 参照］
- 7.7 血中濃度が低い場合に移植片対宿主病が認められているので、移植片対宿主病好発時期には血中濃度をできるだけ10～20ng/mLとすること。
-
〈潰瘍性大腸炎〉
- 7.8 治療初期は頻回に血中トラフ濃度を測定し投与量を調節するため、入院又はそれに準じた管理の下で投与することが望ましい。
- 7.9 原則、1日あたりの投与量の上限を0.3mg/kgとし、特に次の点に注意して用量を調節すること。［17.1.8 参照］
- 7.10 カプセル剤のみを用い、0.5mg刻みの投与量を決定すること。
- 7.11 2週間投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、投与を中止すること。
- 7.12 通常、3カ月までの投与とすること。
8. 重要な基本的注意
-
〈効能共通〉
- 8.1 腎障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（クレアチニン、BUN、クレアチニンクリアランス、尿中NAG、尿中β2ミクログロブリン等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。特に投与初期にはその発現に十分注意すること。［11.1.1 参照］
- 8.2 高カリウム血症が発現することがあるので、頻回に血清カリウムの測定を行うこと。なお、カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン）の併用あるいはカリウムの過剰摂取を行わないこと。［2.3 参照］,［10.1 参照］
- 8.3 高血糖、尿糖等の膵機能障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（血液検査、空腹時血糖、アミラーゼ、尿糖等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。特に投与初期にはその発現に十分注意すること。［11.1.14 参照］,［11.1.15 参照］
- 8.4 本剤投与中に心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心筋障害（心機能低下、壁肥厚を含む）等が認められているので、使用に際しては心電図、心エコー、胸部X線検査を行うなど患者の状態をよく観察すること。［11.1.2 参照］
- 8.5 高血圧が発現することがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇があらわれた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと。
- 8.6 感染症の発現又は増悪に十分注意すること。［9.1.1 参照］,［11.1.10 参照］
- 8.7 過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、リンパ腫等の悪性腫瘍発生の可能性があるので、十分注意すること。［10.2 参照］,［11.1.13 参照］
- 8.8 本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが、副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分行うこと。
- 〈骨髄移植〉
- 〈潰瘍性大腸炎〉
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 感染症のある患者
感染症が悪化する可能性がある。［8.6 参照］,［11.1.10 参照］
-
9.1.2 肝炎ウイルスキャリアの患者
肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。［11.1.10 参照］
-
9.1.3 C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者
C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。
9.2 腎機能障害患者
腎障害が悪化する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。
9.3 肝機能障害患者
薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。
9.5 妊婦
- 以下の報告を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
- 〈効能共通〉
-
〈肝移植、腎移植〉
-
9.5.4 **海外で実施された、Transplant Pregnancy Registry Internationalのデータベースから利用可能な2,905件の肝移植及び腎移植患者の妊娠事例に関するコホート研究において、前向きに調査された症例について以下の結果が報告されている5)
。
- 大奇形が認められた症例は、本剤曝露群では6/297例（2.0%）、本剤非曝露群注1）では1/53例（1.9%）であった注2）。
- 小奇形が認められた症例は、本剤曝露群では12/297例（4.0%）、本剤非曝露群では認められなかった注2）。
- 自然流産が認められた症例は、本剤曝露群では33/335例（9.9%）、本剤非曝露群では3/56例（5.4%）であった注2）。
- 腎移植患者において、子癇前症が認められた症例は、本剤曝露群では84/226例（37.2%）、本剤非曝露群では7/37例（18.9%）であった。
- 早産児が認められた症例は、本剤曝露群では156/352例（44.3%）、本剤非曝露群では25/59例（42.4%）であった。
- 妊娠週数に対して児が正常な出生体重であった症例は、本剤曝露群では289/352例（82.1%）、本剤非曝露群では40/59例（67.8%）であった。
注1）アザチオプリン、シクロスポリン、エベロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾロン、シロリムスのいずれか1つ以上を含むレジメンによる治療を受けた患者
注2）妊娠の6週間前から出産までの間にミコフェノール酸モフェチルに曝露している患者を除外した解析結果
-
9.5.4 **海外で実施された、Transplant Pregnancy Registry Internationalのデータベースから利用可能な2,905件の肝移植及び腎移植患者の妊娠事例に関するコホート研究において、前向きに調査された症例について以下の結果が報告されている5)
。
9.6 授乳婦
本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。［16.3.2 参照］
9.7 小児等
**特に2歳未満の乳幼児例において、Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫の発現の可能性が高い。［11.1.13 参照］骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び潰瘍性大腸炎では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。
10. 相互作用
- 本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5で代謝される。［16.4.1 参照］
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
|
類薬による免疫抑制下で、生ワクチン接種により発症したとの報告がある。 |
免疫抑制作用により発症の可能性が増加する。 |
|
副作用が増強されたとの報告6) がある。なお、シクロスポリンより本剤に切り換える場合はシクロスポリンの最終投与から24時間以上経過後に本剤の投与を開始することが望ましい。 |
本剤との併用によりシクロスポリンの血中濃度が上昇したとの報告がある6) 。シクロスポリンはCYP3A4で代謝されるため、併用した場合、競合的に拮抗しシクロスポリンの代謝が阻害される。 |
|
ボセンタンの副作用が発現する可能性がある。 |
本剤との併用によりボセンタンの血中濃度が上昇する可能性がある。また、ボセンタンはCYP3A4で代謝されるとともにCYP3A4誘導作用も有するため、併用により本剤の血中濃度が変動する可能性がある。 |
高カリウム血症が発現することがある。 |
本剤と相手薬の副作用が相互に増強される。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
腎障害、不整脈等の副作用が発現することがある。併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し、副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。 |
CYP3A4で代謝される薬剤又はCYP3A4の阻害作用を有する薬剤や飲食物との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する。 |
|
腎障害、不整脈等の副作用が発現することがある。併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し、副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。 |
CYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する。 |
|
拒絶反応出現の可能性がある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ増量等の処置を行う。 |
薬物代謝酵素が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下する。 |
|
本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。 |
CYP3A4が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下するおそれがある。 |
|
腎障害が発現することがある。併用が必要な場合には、腎機能と本剤の血中濃度を継続的にモニターし、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う。 |
本剤と相手薬の腎毒性が相互に増強される。 |
|
*カンナビジオール含有製品 |
本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現した症例も報告されていることから、本剤投与時はカンナビジオール含有製品を摂取しないよう注意すること。 |
機序不明 |
本剤の血中濃度が低下したとの報告がある。本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ用量調節等の処置を行う。 |
機序不明 |
|
|
移植患者において、mTOR阻害剤との併用は、血栓性微小血管障害の発現リスクを高める可能性があるとの報告がある。 |
機序不明 |
ワクチンの効果を減弱させることがある。 |
本剤の免疫抑制作用により、接種されたワクチンに対する抗体産生が抑制される。 |
|
|
過度の免疫抑制が起こることがある。 |
ともに免疫抑制作用を有する。 |
血清カリウム値が上昇する可能性があるので、血清カリウム値を定期的に観察するなど十分に注意すること。 |
本剤と相手薬の副作用が相互に増強される。 |
※※ 併用によりフェニトインの血中濃度が上昇したとの報告がある（機序不明）。
11. 副作用
11.1 重大な副作用
-
〈効能共通〉
- 11.1.1 急性腎障害（0.1～5％未満）、ネフローゼ症候群（0.1％未満）
-
11.1.2 心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害（各0.1～5％未満）
心筋障害（ST-T変化、心機能低下、心内腔拡大、壁肥厚等）、心不全、心室性あるいは上室性の不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留があらわれることがある。［8.4 参照］
-
11.1.3 中枢神経系障害（0.1～5％未満）
可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、錯乱、言語障害、視覚障害、麻痺等の症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。
-
11.1.4 脳血管障害（0.1～5％未満）
脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うこと。
-
11.1.5 血栓性微小血管障害（0.1～5％未満）
溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。［10.2 参照］
- 11.1.6 **汎血球減少症、免疫性血小板減少症（各0.1～5％未満）、無顆粒球症、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）
- 11.1.7 イレウス（0.1～5％未満）
- 11.1.8 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
- 11.1.9 呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群（各0.1～5％未満）
-
11.1.10 感染症（15％以上）
細菌性、ウイルス性、真菌性あるいは原虫性感染症が発現又は増悪することがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量・休薬、抗生物質の投与等を行うこと。［8.6 参照］,［9.1.1 参照］,［9.1.2 参照］
-
11.1.11 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）
本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
- 11.1.12 BKウイルス腎症（頻度不明）
-
11.1.13 **リンパ腫等の悪性腫瘍（0.1～5％未満）
Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫（初期症状：発熱、リンパ節腫大等）及びカポジ肉腫等の悪性腫瘍があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。特に抗リンパ球抗体の併用例において、Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫の発現の可能性が高い。また、悪性度の高い病型や致命的な転帰を伴うカポジ肉腫の報告がある。一部の症例では、免疫抑制剤の減量により、カポジ肉腫の退縮が観察されている。［8.7 参照］,［9.7 参照］
- 11.1.14 膵炎（0.1～5％未満）
- 11.1.15 糖尿病及び糖尿病の悪化（0.1～5％未満）、高血糖（15％以上）
-
11.1.16 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
11.2 その他の副作用
5％以上 |
0.1～5％未満 |
0.1％未満 |
頻度不明 |
|
|---|---|---|---|---|
腎臓 |
腎障害（BUN上昇、クレアチニン上昇、クレアチニンクリアランス低下、尿蛋白）（23.1％） |
尿量減少、血尿、多尿 |
頻尿、残尿感 |
|
代謝異常 |
高カリウム血症、高尿酸血症、低マグネシウム血症 |
アシドーシス、高コレステロール血症、高リン酸血症、低リン酸血症、高クロール血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、低蛋白血症、低ナトリウム血症、低カリウム血症、高トリグリセリド血症、尿糖 |
CK上昇 |
|
循環器 |
血圧上昇 |
浮腫、頻脈、動悸、心電図異常、血圧低下 |
徐脈 |
|
精神神経系 |
振戦 |
しびれ、不眠、失見当識、せん妄、不安、頭痛、感覚異常 |
めまい、眼振、外転神経麻痺、四肢硬直、傾眠、意識混濁、うつ病、興奮 |
運動失調、幻覚 |
消化器 |
腸管運動障害、食欲不振、下痢、腹痛、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、大腸炎、口内炎、悪心、嘔吐、腹部膨満感 |
下血 |
胸やけ、消化管出血 |
|
膵臓 |
アミラーゼ上昇 |
|||
肝臓 |
肝機能異常（AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇、LDH上昇、γ-GTP上昇） |
|||
血液 |
貧血、血小板増多、血小板減少、白血球増多、白血球減少 |
リンパ球減少 |
好中球減少 |
|
皮膚 |
発疹、紅斑、そう痒、脱毛 |
|||
その他 |
胸水、腹水、喘息、発熱、全身倦怠感、体重減少、ほてり、月経過多 |
咽喉頭異和感、筋肉痛、関節痛、味覚異常 |
疼痛、発赤、眼痛、多汗、口渇、冷感、胸痛 |