薬効分類名抗TFPIモノクローナル抗体
一般的名称マルスタシマブ（遺伝子組換え）
ヒムペブジ皮下注150mgペン
ひむぺぶじひかちゅう150mgぺん
HYMPAVZI S.C. Injection 150mg Pen
製造販売元／ファイザー株式会社
重大な副作用
その他の副作用
1. 警告
- 1.1 本剤の臨床試験において、重篤な血栓塞栓性事象の発現が複数例に認められている。本剤投与中は観察を十分に行い、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明すること。［8.1 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］,［15.2 参照］
- 1.2 本剤は、血友病治療に十分な知識・経験を持つ医師のもと、緊急時に十分対応できる医療機関で投与開始すること。［8.1 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
- 1.3 本剤の投与開始に先立ち、患者又は介護者に危険性を十分説明し、同意を得た上で本剤を投与すること。
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
4. 効能又は効果
血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターを保有しない先天性血友病患者における出血傾向の抑制
6. 用法及び用量
通常、12歳以上かつ体重35kg以上の患者には、マルスタシマブ（遺伝子組換え）として初回に300mgを皮下投与し、以降は1週間隔で1回150mgを皮下投与する。なお、体重50kg以上で効果不十分な場合には、1週間隔で1回300mgに増量して皮下投与できる。
7. 用法及び用量に関連する注意
- 7.1 本剤は、出血傾向の抑制を目的とした定期的な投与のみに使用し、出血時の止血を目的とした投与は行わないこと。［8.4.3 参照］
- 7.2 本剤の投与にあたっては投与忘れがないよう十分指導すること。投与予定日に本剤を投与できなかった場合は、可能な限り速やかに予定していた用量で投与を再開し、以降は原則としてその投与日を起点として週1回投与すること。なお、投与再開日が最終投与日から14日目以降の場合、再開時の初回投与量は300mgとすること。
8. 重要な基本的注意
- 8.1 本剤の臨床試験において、重篤な血栓塞栓性事象の発現が認められている。血栓塞栓性事象があらわれる可能性があるので、血栓塞栓性事象の既往又は危険因子の有無を慎重に確認した上で、本剤の投与を開始すること。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明するとともに、以下の注意事項の重要性についても理解を得た上で投与を開始すること。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］,［15.2 参照］
- 8.2 血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤による補充療法から本剤に切り替える場合は、切り替え前の製剤の半減期を考慮し、本剤投与開始前の適切な時期に中止すること。
- 8.3 血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合の指針となる臨床試験データは得られていない。血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合は、その製剤の半減期に基づき適切な休薬期間（少なくとも半減期の5倍の期間）の設定を考慮するなどし、本剤の投与を開始すること。休薬期間中は、必要に応じて血液凝固因子製剤による補充療法を行うこと。
-
8.4 本剤による治療期間中に出血が発現した場合は、以下の点に注意すること。
- 8.4.1 必要に応じて血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤の投与を行うこと。その場合は本剤との併用投与が可能であるが、各血液凝固因子製剤の電子添文や最新のガイドラインに従って投与し、投与量は、承認されている最低用量を目安として出血部位や程度に応じて判断すること。
- 8.4.2 血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤の自己注射が必要になった場合に備え、血液凝固因子製剤の投与間隔及び投与量について患者又は介護者に説明すること。
- 8.4.3 止血を目的とした本剤の追加投与及び用量変更は行わないこと。［7.1 参照］
- 8.4.4 血液凝固系検査等により患者の状態を注意深く観察し、異常が認められた場合は本剤の投与を中止し適切な処置を行うこと。
- 8.5 大手術時における本剤の有効性及び安全性は確立されていないため、大手術を行う場合は、本剤の投与を中止し、血液凝固因子製剤を用いた標準治療を行い、周術期における静脈血栓症発現のリスクを管理すること。本剤の投与を再開する場合は、術後の血栓塞栓症リスク因子の有無や、その他の止血製剤及び併用薬の使用等、患者の全身状態を考慮すること。なお、抜歯等の小手術では本剤の用量変更又は投与中止の必要はない。
- 8.6 本剤による治療中の患者において、過敏症反応の可能性がある発疹及びそう痒症の皮膚症状が報告されている。重度の過敏症反応が認められた場合には、本剤の投与を中止し、速やかに適切な処置を行うこと。［11.1.2 参照］
- 8.7 自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者又は介護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、患者又は介護者に対し、自己注射後に何らかの異常が認められた場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、自己注射の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、医師の管理の下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 血栓塞栓性事象の既往又は危険因子を有する患者
投与に際しては有益性と危険性を十分考慮すること。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.1 参照］,［11.1.1 参照］,［15.2 参照］
-
9.1.2 組織因子が過剰に発現している状態にある患者
組織因子が過剰に発現している状態（進行したアテローム性疾患、癌、挫滅、敗血症、炎症病態等）では、本剤投与により血栓塞栓性事象又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のリスクが高まる可能性がある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。雌動物を用いた生殖発生毒性試験は実施していない。一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。本剤を妊婦に投与した場合、胎児及び出生児における血栓形成リスクが否定できない。［15.2 参照］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性は不明であるが、一般にヒトIgGはヒト乳汁中に移行することが知られている。
9.7 小児等
12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下していることが多い。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与前の注意
14.2 薬剤投与時の注意
- 14.2.1 他の医薬品と本剤を混合しないこと。
- 14.2.2 投与部位は腹部又は大腿部とすること。
- 14.2.3 投与ごとに投与部位を変えることが望ましい。骨ばった部位や内出血、発赤、圧痛、硬結、瘢痕又は創傷等が認められる部位には投与しないこと。
- 14.2.4 300mgの投与を行う場合は、150mgの注射をそれぞれ異なる部位に投与すること。
- 14.2.5 本剤による治療期間中に他の製剤の皮下投与を行う場合は、異なる部位に投与することが望ましい。
- 14.2.6 静脈内への投与は行わないこと。
- 14.2.7 本剤は1回使い切りである。保存剤を含有していないため、未使用残液は適切に廃棄すること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
インヒビター非保有の血友病A又は血友病B患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（B7841005試験）において、抗薬物抗体（ADA）の評価が可能な116例中23例（19.8%）でADAの発現が認められ、このうち6例（5.2%）は中和抗体（NAb）陽性であった。ADA及びNAbの発現は大部分が一過性で、試験終了時にADA陽性であった1例を除き、ADA及びNAbの発現は試験終了時までに消失した1) 。B7841005試験を完了した患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（B7841007試験）では、ADAの評価が可能な44例中1例（2.3%）でADAの発現が認められたが、NAb陰性であった1) 。［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］
15.2 非臨床試験に基づく情報
ラットを用いたマルスタシマブの6ヵ月間反復投与毒性試験において、AUC比較で臨床曝露量（本剤300mgを週1回皮下投与時）の7.6倍に相当する用量から血栓形成が認められ、血栓形成に対する無影響量及び安全域は得られていない。［1.1 参照］,［8.1 参照］,［9.1.1 参照］,［9.5 参照］,［11.1.1 参照］
1. 警告
- 1.1 本剤の臨床試験において、重篤な血栓塞栓性事象の発現が複数例に認められている。本剤投与中は観察を十分に行い、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明すること。［8.1 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］,［15.2 参照］
- 1.2 本剤は、血友病治療に十分な知識・経験を持つ医師のもと、緊急時に十分対応できる医療機関で投与開始すること。［8.1 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
- 1.3 本剤の投与開始に先立ち、患者又は介護者に危険性を十分説明し、同意を得た上で本剤を投与すること。
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
4. 効能又は効果
血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターを保有しない先天性血友病患者における出血傾向の抑制
6. 用法及び用量
通常、12歳以上かつ体重35kg以上の患者には、マルスタシマブ（遺伝子組換え）として初回に300mgを皮下投与し、以降は1週間隔で1回150mgを皮下投与する。なお、体重50kg以上で効果不十分な場合には、1週間隔で1回300mgに増量して皮下投与できる。
7. 用法及び用量に関連する注意
- 7.1 本剤は、出血傾向の抑制を目的とした定期的な投与のみに使用し、出血時の止血を目的とした投与は行わないこと。［8.4.3 参照］
- 7.2 本剤の投与にあたっては投与忘れがないよう十分指導すること。投与予定日に本剤を投与できなかった場合は、可能な限り速やかに予定していた用量で投与を再開し、以降は原則としてその投与日を起点として週1回投与すること。なお、投与再開日が最終投与日から14日目以降の場合、再開時の初回投与量は300mgとすること。
8. 重要な基本的注意
- 8.1 本剤の臨床試験において、重篤な血栓塞栓性事象の発現が認められている。血栓塞栓性事象があらわれる可能性があるので、血栓塞栓性事象の既往又は危険因子の有無を慎重に確認した上で、本剤の投与を開始すること。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明するとともに、以下の注意事項の重要性についても理解を得た上で投与を開始すること。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］,［15.2 参照］
- 8.2 血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤による補充療法から本剤に切り替える場合は、切り替え前の製剤の半減期を考慮し、本剤投与開始前の適切な時期に中止すること。
- 8.3 血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合の指針となる臨床試験データは得られていない。血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合は、その製剤の半減期に基づき適切な休薬期間（少なくとも半減期の5倍の期間）の設定を考慮するなどし、本剤の投与を開始すること。休薬期間中は、必要に応じて血液凝固因子製剤による補充療法を行うこと。
-
8.4 本剤による治療期間中に出血が発現した場合は、以下の点に注意すること。
- 8.4.1 必要に応じて血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤の投与を行うこと。その場合は本剤との併用投与が可能であるが、各血液凝固因子製剤の電子添文や最新のガイドラインに従って投与し、投与量は、承認されている最低用量を目安として出血部位や程度に応じて判断すること。
- 8.4.2 血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤の自己注射が必要になった場合に備え、血液凝固因子製剤の投与間隔及び投与量について患者又は介護者に説明すること。
- 8.4.3 止血を目的とした本剤の追加投与及び用量変更は行わないこと。［7.1 参照］
- 8.4.4 血液凝固系検査等により患者の状態を注意深く観察し、異常が認められた場合は本剤の投与を中止し適切な処置を行うこと。
- 8.5 大手術時における本剤の有効性及び安全性は確立されていないため、大手術を行う場合は、本剤の投与を中止し、血液凝固因子製剤を用いた標準治療を行い、周術期における静脈血栓症発現のリスクを管理すること。本剤の投与を再開する場合は、術後の血栓塞栓症リスク因子の有無や、その他の止血製剤及び併用薬の使用等、患者の全身状態を考慮すること。なお、抜歯等の小手術では本剤の用量変更又は投与中止の必要はない。
- 8.6 本剤による治療中の患者において、過敏症反応の可能性がある発疹及びそう痒症の皮膚症状が報告されている。重度の過敏症反応が認められた場合には、本剤の投与を中止し、速やかに適切な処置を行うこと。［11.1.2 参照］
- 8.7 自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者又は介護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、患者又は介護者に対し、自己注射後に何らかの異常が認められた場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、自己注射の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、医師の管理の下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 血栓塞栓性事象の既往又は危険因子を有する患者
投与に際しては有益性と危険性を十分考慮すること。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.1 参照］,［11.1.1 参照］,［15.2 参照］
-
9.1.2 組織因子が過剰に発現している状態にある患者
組織因子が過剰に発現している状態（進行したアテローム性疾患、癌、挫滅、敗血症、炎症病態等）では、本剤投与により血栓塞栓性事象又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のリスクが高まる可能性がある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。雌動物を用いた生殖発生毒性試験は実施していない。一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。本剤を妊婦に投与した場合、胎児及び出生児における血栓形成リスクが否定できない。［15.2 参照］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性は不明であるが、一般にヒトIgGはヒト乳汁中に移行することが知られている。
9.7 小児等
12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下していることが多い。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与前の注意
14.2 薬剤投与時の注意
- 14.2.1 他の医薬品と本剤を混合しないこと。
- 14.2.2 投与部位は腹部又は大腿部とすること。
- 14.2.3 投与ごとに投与部位を変えることが望ましい。骨ばった部位や内出血、発赤、圧痛、硬結、瘢痕又は創傷等が認められる部位には投与しないこと。
- 14.2.4 300mgの投与を行う場合は、150mgの注射をそれぞれ異なる部位に投与すること。
- 14.2.5 本剤による治療期間中に他の製剤の皮下投与を行う場合は、異なる部位に投与することが望ましい。
- 14.2.6 静脈内への投与は行わないこと。
- 14.2.7 本剤は1回使い切りである。保存剤を含有していないため、未使用残液は適切に廃棄すること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
インヒビター非保有の血友病A又は血友病B患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（B7841005試験）において、抗薬物抗体（ADA）の評価が可能な116例中23例（19.8%）でADAの発現が認められ、このうち6例（5.2%）は中和抗体（NAb）陽性であった。ADA及びNAbの発現は大部分が一過性で、試験終了時にADA陽性であった1例を除き、ADA及びNAbの発現は試験終了時までに消失した1) 。B7841005試験を完了した患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（B7841007試験）では、ADAの評価が可能な44例中1例（2.3%）でADAの発現が認められたが、NAb陰性であった1) 。［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］
15.2 非臨床試験に基づく情報
ラットを用いたマルスタシマブの6ヵ月間反復投与毒性試験において、AUC比較で臨床曝露量（本剤300mgを週1回皮下投与時）の7.6倍に相当する用量から血栓形成が認められ、血栓形成に対する無影響量及び安全域は得られていない。［1.1 参照］,［8.1 参照］,［9.1.1 参照］,［9.5 参照］,［11.1.1 参照］