ボルテゾミブ注射用3mg「NK」

1. 1.1 本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
2. 1.2 治療初期は入院環境で医師の管理下にて適切な処置を行うこと。
3. 1.3 国内の臨床試験において、本剤との因果関係の否定できない肺障害（間質性肺炎）による死亡例が認められている。海外ではまれであるが、国内では本剤との因果関係の否定できない肺障害（間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、胸水等）がより高頻度に発生する可能性があるため、特に以下の事項に十分注意すること。［8.1 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
   1. 1.3.1 本剤による治療を開始するにあたり、胸部X線検査、胸部CT検査等を実施し、異常の有無を確認した上で、治療開始の可否を慎重に判断すること。
   2. 1.3.2 本剤による治療中及び治療後、特に治療開始後早期は、息切れ、呼吸困難、咳、発熱等の自覚症状や、胸部聴診所見、呼吸数等での異常の有無を慎重に観察すること。必要に応じて動脈血酸素飽和度や胸部CT検査等を適切に実施し、経過を観察すること。本剤による肺障害が疑われた場合には、投与中止も含め適切な処置を行うこと。

ボルテゾミブ、マンニトール又はホウ素に対して過敏症の既往歴のある患者

• 多発性骨髄腫
• **マントル細胞リンパ腫
• 原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫

• **〈多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫〉

  「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］,［17.1.3 参照］,［17.1.4 参照］,［17.1.5 参照］

• 〈多発性骨髄腫〉

  通常、成人に1日1回、ボルテゾミブとして1.3mg/m²（体表面積）を以下のA法又はB法で静脈内投与又は皮下投与する。本剤は最低72時間空けて投与すること。

  • A法：

    他の抗悪性腫瘍剤との併用において、週2回、2週間（1、4、8、11日目）投与した後、10日間休薬（12～21日目）する。この3週間を1サイクルとし、2又は8サイクルまで投与を繰り返す。3又は9サイクル以降は、週1回、2週間（1、8日目）投与し、13日間休薬（9～21日目）する。この3週間を1サイクルとし、18サイクルまで投与を繰り返す。週1回投与への移行時期は併用する抗悪性腫瘍剤を考慮して選択すること。

  • B法（再発又は難治性の場合に限る）：

    週2回、2週間（1、4、8、11日目）投与した後、10日間休薬（12～21日目）する。この3週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。

• 8サイクルを超えて継続投与する場合には上記の用法・用量で投与を継続するか、又は維持療法として週1回、4週間（1、8、15、22日目）投与した後、13日間休薬（23～35日目）する。この5週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。
• **〈マントル細胞リンパ腫〉

  他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人に1日1回、ボルテゾミブとして1.3mg/m²（体表面積）を1、4、8、11日目に静脈内投与した後、10日間休薬（12～21日目）する。この3週間を1サイクルとし、6サイクルまで（6サイクル目に初めて奏効が認められた場合は8サイクルまで）投与を繰り返す。本剤は最低72時間空けて投与すること。なお、静脈内投与が困難な場合には、皮下投与することもできる。

• 〈原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫〉

  通常、成人に1日1回、ボルテゾミブとして1.3mg/m²（体表面積）を1、4、8、11日目に静脈内投与又は皮下投与した後、10日間休薬（12～21日目）する。この3週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。本剤は最低72時間空けて投与すること。

• 〈効能共通〉
  1. 7.1 本剤の投与については、以下の記載に従って、適切に減量、休薬又は投与中止の判断を行うこと。
     1. 7.1.1 **多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、リンパ形質細胞リンパ腫
        • Grade 3/4^※の副作用の場合（末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛を除く）

          Grade 3以上の非血液毒性（末梢性ニューロパチー・神経障害性疼痛を除く）又はGrade 4の血液毒性に該当する副作用が発現した場合は、回復するまで休薬する。投与を再開する場合には、本剤の投与による有益性と危険性を慎重に検討した上で、下表を目安として減量等を考慮する。副作用が回復しない場合又は最低投与量（0.7mg/m²）でも再発する場合は、本剤の投与中止を考慮する。［8.6 参照］

          Grade 3/4の副作用（末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛を除く）に対する減量の目安

          副作用発現時の投与量	減量の目安
          1.3mg/m2	1.0mg/m2
          1.0mg/m2	0.7mg/m2
          0.7mg/m2	投与中止

        • 末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛について

          本剤に起因すると考えられる末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛が発現した場合は、以下に示す用法及び用量変更の目安に従って減量、休薬又は中止すること。［8.4 参照］,［11.1.3 参照］

          末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛に対する用法及び用量変更の目安

          NCI-CTCAE Grade※（症状）	用法及び用量変更の目安
          疼痛又は機能消失を伴わないGrade 1 （症状がない；深部腱反射の低下又は知覚異常）	なし
          疼痛を伴うGrade 1又はGrade 2（中等度の症状がある；身の回り以外の日常生活動作の制限）	1.3mg/m2の場合1.0mg/m2へ減量又は1.0mg/m2の場合0.7mg/m2へ減量
          疼痛を伴うGrade 2又はGrade 3 （高度の症状がある；身の回りの日常生活動作の制限）	回復するまで休薬。症状が回復した場合は、0.7mg/m2に減量した上で週1回投与に変更
          Grade 4（生命を脅かす；緊急処置を要する）	投与中止

     2. 7.1.2 **マントル細胞リンパ腫

        新たなサイクルを開始する前に以下を確認すること。

        • 血小板数が100,000/µL以上、好中球数が1,500/µL以上及びヘモグロビン値が8g/dL以上であること。［8.6 参照］
        • 非血液毒性がGrade 1^※又は投与前値に回復していること。

        副作用発現時の用法及び用量変更の目安

        副作用	用法及び用量変更の目安
        発熱を伴うGrade 3以上の好中球減少症、7日間を超えて持続するGrade 4の好中球減少症、血小板数10,000/µL未満が発現した場合	好中球数が750/µL以上、血小板数が25,000/µL以上に回復するまで最長2週間本剤を休薬する。 本剤休薬後も副作用が上記の基準まで回復しない場合には、本剤の投与を中止すること。 副作用が上記の基準まで回復した場合には、本剤の投与量を1段階減量して投与する。（1.3mg/m2の場合1.0mg/m2へ減量、1.0mg/m2の場合0.7mg/m2へ減量）
        本剤投与日（各サイクルの第1日目以外）に血小板数が25,000/µL未満又は好中球数が750/µL未満の場合	本剤の投与を最長2日間延期し、2日を越える延期を要する場合は本剤を休薬する。
        Grade 3以上の非血液毒性が発現した場合（末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛を除く）	Grade 2以下に回復するまで本剤を休薬する。回復した場合は本剤の投与量を1段階減量して投与する。（1.3mg/m2の場合1.0mg/m2へ減量、1.0mg/m2の場合0.7mg/m2へ減量）
        末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛が発現した場合	「7.1.1 末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛について」に従うこと。［8.4 参照］,［11.1.3 参照］
        ※NCI-CTCAE v4.0

• 〈多発性骨髄腫〉
  1. 7.2 未治療の多発性骨髄腫に対し、本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。
  2. 7.3 週1回投与への移行時期、本剤と併用する抗悪性腫瘍剤等について、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知した上で選択すること。［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］,［17.1.3 参照］,［17.1.4 参照］
• 〈マントル細胞リンパ腫〉
  1. 7.4 **本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。
  2. 7.5 **本剤を含むがん化学療法については、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知した上で、患者の状態や化学療法歴に応じて選択をすること。［17.1.5 参照］
  3. 7.6 **皮下投与の臨床試験成績は得られていない。

• 〈効能共通〉
  1. 8.1 肺障害があらわれることがあるので、息切れ、呼吸困難、胸水、咳、及び発熱等の自覚症状や、胸部聴診所見、呼吸数等での異常の有無を慎重に観察すること。また、必要に応じて動脈血酸素飽和度や胸部CT等の検査を適切に実施し、慎重に経過を観察すること。肺障害の危険因子は現時点では明確でないため、肺障害の既往歴のない患者においても、慎重な経過観察を行う必要がある。［1.3.1 参照］,［1.3.2 参照］,［9.1.1 参照］,［11.1.1 参照］
  2. 8.2 心障害による死亡例、うっ血性心不全の急性発現又は増悪、心嚢液貯留、左室駆出率低下が報告されているため、心障害の既往や症状の危険因子がある場合には、患者の状態には十分に注意すること。［11.1.2 参照］
  3. 8.3 本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。［9.1.2 参照］,［11.1.7 参照］
  4. 8.4 末梢神経障害があらわれることがあるので、灼熱感、知覚過敏、感覚減退、錯感覚、不快感、神経障害性疼痛等のニューロパチーの症状について観察すること。また、末梢性ニューロパチーが発現する可能性のある薬剤を併用する場合には注意すること。［7.1.1 参照］,［7.1.2 参照］,［9.1.3 参照］,［11.1.3 参照］
  5. 8.5 国内臨床試験では重度の発熱性好中球減少症、好中球減少症（好中球数減少）及び貧血（ヘモグロビン減少）が認められているため、頻回に臨床検査（血液検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.5 参照］
  6. 8.6 本剤は血小板減少症を引き起こすことが認められている。本剤の投与前に毎回血小板数を確認すること。本剤投与により発現した血小板減少に伴う胃腸出血及び脳出血の報告例があるので、必要に応じ輸血を考慮すること。［7.1.1 参照］,［7.1.2 参照］,［11.1.5 参照］
  7. 8.7 本剤の投与により悪心、下痢、便秘及び嘔吐の発現が認められており、制吐剤又は止痢剤による処置を要することがある。脱水症状を予防するため、必要に応じ補液及び電解質補充を行うこと。本剤の投与期間中は嘔吐又は下痢がみられるため、患者には脱水症状を避ける適切な対処方法を指導すること。浮動性めまい、頭部ふらふら感又は失神発作があらわれた場合には、医師の診察を受けるよう患者を指導すること。
     また、イレウスが報告されているため、便秘を認めた患者は慎重に観察すること。［11.1.6 参照］
  8. 8.8 肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うこと。［11.1.7 参照］
  9. 8.9 低血圧（起立性低血圧を含む）の管理には、必要に応じて降圧剤の調節、水分補給、ミネラルコルチコイド又は交感神経作動薬の投与等の支持療法を行うこと。［9.1.4 参照］,［11.1.8 参照］
  10. 8.10 疲労、浮動性めまい、失神、起立性低血圧、霧視が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
  11. 8.11 腫瘍量の急激な減少に伴い、腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome）があらわれることがあるため、予防措置として、高尿酸血症治療剤の投与及び適切な水分補給等を考慮すること。急激に腫瘍量が減少した患者においては血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.9 参照］
• 〈原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫〉
  1. 8.12 本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書」等）¹⁾ を熟読すること。

1. 13.1 徴候、症状

   推奨用量の2倍を超えた過量投与により、致命的な転帰を伴う急性の症候性低血圧及び血小板減少症が報告されている。