ベネクレクスタ錠10mg、ベネクレクスタ錠50mg、ベネクレクスタ錠100mg

1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

1. 2.2 *用量漸増期における強いCYP3A阻害剤（リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、コビシスタット含有製剤、エンシトレルビル、ロナファルニブ、セリチニブ）を投与中の患者［7.2 参照］,［7.11 参照］,［10.1 参照］,［16.7.2 参照］,［16.7.7 参照］,［16.7.8 参照］

1. 5.1 **未治療の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の場合、臨床試験に組み入れられた患者の年齢、併存疾患の有無等について、「17.臨床試験」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.3 参照］,［17.1.4 参照］,［17.1.5 参照］

1. 5.2 強力な寛解導入療法の適応となる急性骨髄性白血病患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
2. 5.3 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.8 参照］,［17.1.9 参照］

他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベネトクラクスとして、用量漸増期は第1週目に20mg、第2週目に50mg、第3週目に100mg、第4週目に200mg、第5週目に400mgをそれぞれ1日1回、7日間食後に経口投与する。その後の維持投与期は、400mgを1日1回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

通常、成人にはベネトクラクスとして、用量漸増期は第1週目に20mg、第2週目に50mg、第3週目に100mg、第4週目に200mg、第5週目に400mgをそれぞれ1日1回、7日間食後に経口投与する。その後の維持投与期は、400mgを1日1回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

イブルチニブとの併用において、通常、成人にはベネトクラクスとして、用量漸増期は第1週目に20mg、第2週目に50mg、第3週目に100mg、第4週目に200mg、第5週目に400mgをそれぞれ1日1回、7日間食後に経口投与する。その後の維持投与期は、400mgを1日1回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

アザシチジン併用の場合：
通常、成人にはベネトクラクスとして、用量漸増期は1日目に100mg、2日目に200mg、3日目に400mgをそれぞれ1日1回、食後に経口投与する。その後の維持投与期は、400mgを1日1回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
シタラビン少量療法併用の場合：
通常、成人にはベネトクラクスとして、用量漸増期は1日目に100mg、2日目に200mg、3日目に400mg、4日目に600mgをそれぞれ1日1回、食後に経口投与する。その後の維持投与期は、600mgを1日1回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

1. 7.1 本剤の投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を参考に、本剤を休薬、減量、中止すること。なお、一定期間休薬後に再開する場合には、腫瘍崩壊症候群のリスク評価を行い、本剤の投与量を決定すること。［1.2 参照］,［8.1 参照］,［8.2 参照］,［11.1.1 参照］,［11.1.2 参照］

   副作用発現時の休薬等の目安

   副作用＊	処置
   Grade 4の血液毒性（好中球減少、血小板減少及びリンパ球減少を除く）	Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する。 再開した後に再び発現した場合、Grade 1以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前より1段階低い用量レベルで投与を再開する。
   Grade 3又は4の好中球減少	Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する。感染を伴う場合、感染が消失した後に再開する。 再開した後に再び発現した場合、Grade 1以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前より1段階低い用量レベルで投与を再開する。
   Grade 3又は4の血小板減少	Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する。 再開した後に再び発現した場合、Grade 1以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前より1段階低い用量レベルで投与を再開する。
   腫瘍崩壊症候群	腫瘍崩壊症候群が消失するまで休薬し、消失後は休薬前と同じ用量レベル又は1段階低い用量レベルで投与を再開する。 2週間以上の休薬を要した場合、休薬前より1段階低い用量レベルで投与を再開する。
   Grade 3又は4の非血液毒性（腫瘍崩壊症候群を除く）	Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する。 再開した後に再び発現した場合、Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前より1段階低い用量レベルで投与を再開する。
   ＊：NCI-CTCAE v4.0に基づく

   用量レベル

   用量レベル	本剤の1日用量
   用量レベル 5	400 mg
   用量レベル 4	300 mg
   用量レベル 3	200 mg
   用量レベル 2	100 mg
   用量レベル 1	50 mg
   用量レベル 0	20 mg
   用量レベル -1	10 mg

2. 7.2 中程度以上のCYP3A阻害剤と併用する場合には、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、以下の基準を参考に、本剤の投与を検討すること。［2.2 参照］,［10.1 参照］,［10.2 参照］,［16.7.2 参照］,［16.7.7 参照］,［16.7.8 参照］

   CYP3A阻害剤との併用時の用量調節基準

   併用薬剤	用量漸増期	維持投与期
   中程度のCYP3A阻害剤	本剤を半量以下に減量すること
   強いCYP3A阻害剤	本剤を併用しないこと	本剤を100mg以下に減量すること

1. 7.3 **併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、選択すること。［17.1.3 参照］,［17.1.4 参照］,［17.1.5 参照］
2. 7.4 **オビヌツズマブ（遺伝子組換え）と併用する場合、通常、成人にはオビヌツズマブ（遺伝子組換え）を1サイクル目の1日目に100mg、2日目に900mg、8日目及び15日目に1000mg、2サイクル目以降は1日目に1000mgを点滴静注する。28日間を1サイクルとし、最大で6サイクル投与を繰り返す。なお、1サイクル目の22日目から、本剤の投与を開始すること。
3. 7.5 **イブルチニブと併用する場合、28日間を1サイクルとし、イブルチニブを3サイクル投与した後に、本剤の投与を開始すること。
4. 7.6 **本剤を12サイクルを超えて投与した場合の有効性及び安全性は確立していない。

1. 7.7 リツキシマブ（遺伝子組換え）の投与が困難な場合を除き、維持投与期の開始からリツキシマブ（遺伝子組換え）と併用投与すること。
2. 7.8 リツキシマブ（遺伝子組換え）以外の抗悪性腫瘍剤との併用による有効性及び安全性は確立していない。

1. 7.9 イブルチニブに対して本剤を24カ月を超えて上乗せ投与した場合の有効性及び安全性に関する情報は限られているため、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知した上で、ベネフィット・リスクを考慮して、本剤の投与継続の可否を慎重に検討すること。［17.1.6 参照］,［17.1.7 参照］
2. 7.10 本剤の投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を参考に、本剤を休薬、減量、中止すること。なお、一定期間休薬後に再開する場合には、腫瘍崩壊症候群のリスク評価を行い、本剤の投与量を決定すること。［1.2 参照］,［8.1 参照］,［8.3 参照］,［11.1.1 参照］,［11.1.2 参照］

   副作用発現時の休薬等の目安

   副作用＊	処置
   Grade 4の血液毒性（好中球減少及びリンパ球減少を除く）	Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する。 再開した後に再び発現した場合、Grade 1以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前より1段階低い用量レベルで投与を再開する。
   Grade 3又は4の好中球減少	Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する。感染を伴う場合、感染が消失した後に再開する。 再開した後に再び発現した場合、Grade 1以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前より1段階低い用量レベルで投与を再開する。
   腫瘍崩壊症候群	腫瘍崩壊症候群が消失するまで休薬し、消失後は休薬前と同じ用量レベル又は1段階低い用量レベルで投与を再開する。 48時間以上の休薬を要した場合、休薬前より1段階低い用量レベルで投与を再開する。
   Grade 3又は4の非血液毒性（腫瘍崩壊症候群を除く）	Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量レベルで投与を再開する。 再開した後に再び発現した場合、Grade 1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は休薬前より1段階低い用量レベルで投与を再開する。
   ＊：NCI-CTCAE v4.0に基づく

   用量レベル

   用量レベル	本剤の1日用量
   用量レベル 5	400 mg
   用量レベル 4	300 mg
   用量レベル 3	200 mg
   用量レベル 2	100 mg
   用量レベル 1	50 mg
   用量レベル 0	20 mg
   用量レベル -1	10 mg
   用量漸増期後に100mg未満への減量が必要な場合、本剤の投与中止を考慮すること

3. 7.11 中程度以上のCYP3A阻害剤と併用する場合には、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、以下の基準を参考に、本剤の投与を検討すること。［2.2 参照］,［10.1 参照］,［10.2 参照］,［16.7.2 参照］,［16.7.7 参照］,［16.7.8 参照］

   CYP3A阻害剤との併用時の用量調節基準

   併用薬剤	用量漸増期	維持投与期
   中程度のCYP3A阻害剤	本剤を半量以下に減量すること
   強いCYP3A阻害剤	本剤を併用しないこと	本剤を100mg以下に減量すること

1. 7.12 本剤と併用する抗悪性腫瘍剤等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で選択すること。［17.1.8 参照］,［17.1.9 参照］
2. 7.13 本剤の投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を参考に、本剤を休薬、中止すること。［8.1 参照］,［11.1.2 参照］

   副作用発現時の休薬等の目安

   副作用＊	処置
   Grade 4の好中球減少	寛解達成後初回発現時：Grade 3以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量で投与を再開する。 寛解達成後2回目以降の発現時：Grade 3以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量で投与を再開するが、21日間投与した後、7日間休薬すること。
   Grade 4の血小板減少	寛解達成後初回発現時：Grade 2以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量で投与を再開する。 寛解達成後2回目以降の発現時：Grade 2以下に回復するまで休薬し、回復後は休薬前と同じ用量で投与を再開するが、21日間投与した後、7日間休薬すること。
   ＊：NCI-CTCAE v4.0に基づく

3. 7.14 中程度以上のCYP3A阻害剤と併用する場合には、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、以下の基準を参考に、本剤の投与を検討すること。［10.2 参照］,［16.7.2 参照］,［16.7.7 参照］,［16.7.8 参照］

   CYP3A阻害剤との併用時の用量調節基準

   併用薬剤	用量漸増期	維持投与期
   中程度のCYP3A阻害剤	本剤を半量以下に減量すること
   強いCYP3A阻害剤	本剤を1日目は10mg、2日目は20mg、3日目以降は50mgに減量すること	本剤を50mgに減量すること

1. 8.1 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査（血球数算定等）を行うこと。［7.1 参照］,［7.10 参照］,［7.13 参照］,［11.1.2 参照］

1. 8.2 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、以下の点に注意すること。［1.2 参照］,［7.1 参照］,［11.1.1 参照］
   • 本剤投与開始前に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行い、電解質異常のある場合は本剤投与開始に先立ち補正を行うこと。
   • 本剤投与開始前から、高尿酸血症治療剤の投与を行うこと。
   • 本剤投与開始前に、X線（CT検査）等による腫瘍量の評価により、腫瘍崩壊症候群のリスク評価を行い、本剤投与開始前及び用量漸増期には、腫瘍量に応じて、以下の表1及び表2を参考に対応すること。なお、具体的な方法、検査頻度等は患者の状態を考慮して判断すること。

     表1：低腫瘍量（全てのリンパ節が5cm未満かつリンパ球絶対数［ALC］25×10³/μL未満）又は中腫瘍量（いずれかのリンパ節が 5～10cm未満又はALC25×10³/μL以上）の場合

     水分補給注1）	本剤による治療開始の2日前から開始し、用量漸増期を通じて1.5～2L/日を摂取する。
     血液検査頻度	20 mg及び50 mgの各初回投与時注2）	投与前、投与6～8時間後、投与24時間後
     	その後の各漸増用量の初回投与時	投与前

     表2：高腫瘍量（いずれかのリンパ節が10cm以上、又はいずれかのリンパ節が5cm以上かつALC25×10³/μL以上）の場合

     水分補給注1）	本剤による治療開始の2日前から開始し、用量漸増期を通じて1.5～2L/日摂取に加え、補液投与（可能であれば150～200mL/時）を行う。
     血液検査頻度	20 mg及び50 mgの各初回投与時注2）	投与前及び投与4、8、12、24時間後
     	その後の各漸増用量の初回投与時	投与前、投与6～8時間後、投与24時間後
     注1）：経口摂取困難な場合は補液投与を行うこと。 注2）：クレアチニンクリアランスが80mL/min未満の中腫瘍量の患者では、20mg及び50mgの各初回投与時には高腫瘍量の場合の表を参照すること。

   • 本剤投与開始後、2週間以上休薬した後に再開する場合には、本剤投与開始前及び用量漸増期と同様の腫瘍崩壊症候群のリスク評価及び予防措置を行うこと。
   • 維持投与期においては、定期的に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行うこと。

1. 8.3 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、以下の点に注意すること。［1.2 参照］,［7.10 参照］,［11.1.1 参照］
   • 本剤投与開始前に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行い、電解質異常のある場合は本剤投与開始に先立ち補正を行うこと。
   • 本剤投与開始前から、高尿酸血症治療剤の投与を行うこと。
   • 本剤投与開始前に、X線（CT検査）等による腫瘍量の評価により、腫瘍崩壊症候群のリスク評価を行い、本剤投与開始前及び用量漸増期には、腫瘍量に応じて、以下の表3及び表4を参考に対応すること。なお、具体的な方法、検査頻度等は患者の状態を考慮して判断すること。

     表3：低腫瘍量（全ての病変が5cm以下、又は全ての病変が10cm以下かつリンパ球絶対数［ALC］25×10³/μL以下）、かつクレアチニンクリアランスが60mL/min以上の場合

     水分補給注1）	本剤による治療開始の2日前から開始し、用量漸増期を通じて1.5～2L/日を摂取する。
     血液検査頻度	20 mg及び50 mgの各初回投与時	投与前、投与6～8時間後、投与24時間後
     	その後の各漸増用量の初回投与時	投与前

     表4：高腫瘍量（いずれかの病変が10cm超、又はいずれかの病変が5cm超かつALC25×10³/μL超）、又はクレアチニンクリアランスが60mL/min未満の場合

     水分補給注1）	本剤による治療開始の2日前から開始し、用量漸増期を通じて1.5～2L/日摂取に加え、補液投与（可能であれば150～200mL/時）を行う。
     血液検査頻度	20 mg及び50 mgの各初回投与時	投与前及び投与4、8、12、24時間後
     	その後の各漸増用量の初回投与時	投与前、投与6～8時間後、投与24時間後
     注1）：経口摂取困難な場合は補液投与を行うこと。

   • 本剤投与開始後、用量漸増期に1週間以上休薬した後又は維持投与期に2週間以上休薬した後に再開する場合には、本剤投与開始前及び用量漸増期と同様の腫瘍崩壊症候群のリスク評価及び予防措置を行うこと。
   • 維持投与期においては、定期的に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行うこと。

1. 8.4 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるため、以下の点に注意すること。［1.2 参照］,［11.1.1 参照］
   • 白血球数が25×10³/μL未満となるよう、本剤開始前に調整を行うこと。
   • 本剤投与開始前に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行い、電解質異常のある場合は本剤投与開始に先立ち補正を行うこと。
   • 本剤投与開始前から、高尿酸血症治療剤の投与を行うこと。
   • 本剤投与開始前及び用量漸増期には、以下の表5を参考に対応すること。また、本剤投与開始前に、腫瘍崩壊症候群のリスク評価を行い、腫瘍崩壊症候群の危険因子を有する患者の場合、頻回な検査の実施や本剤を減量して開始するなど、追加の予防策を考慮すること。なお、具体的な方法、検査頻度等は患者の状態を考慮して判断すること。

     表5：腫瘍崩壊症候群の予防措置

     水分補給注1）	本剤による治療開始前から用量漸増期を通じて1.5～2L/日を摂取する。
     血液検査頻度	用量漸増期	投与前、投与6～8時間後
     	用量漸増期最終日 （アザシチジン併用の場合400mg到達時。シタラビン少量療法併用の場合600mg到達時）	上記に加え、投与24時間後
     注1）：経口摂取困難な場合は補液投与を行うこと。

   • 維持投与期においては、定期的に血液検査（カリウム、カルシウム、リン、尿酸、クレアチニン）を行うこと。