有効成分	1錠中ソラフェニブ 200mg含有（ソラフェニブトシル酸塩として 274.0mg ）
添加剤	クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール4000、酸化チタン、三二酸化鉄

3.2 製剤の性状

ネクサバール錠200mg

剤形		フィルムコーティング錠
色調		赤色
外形	〈PTP包装〉
外形	〈両面アルミニウムPTP包装〉	*
大きさ	直径	10mm
大きさ	厚さ	4.5mm
質量		349.85mg
識別コード		200

4. 効能又は効果

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

切除不能な肝細胞癌

根治切除不能な甲状腺癌

5. 効能又は効果に関連する注意

〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉
1. 5.1 サイトカイン製剤による治療歴のない根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］
2. 5.2 本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

〈切除不能な肝細胞癌〉
1. 5.3 局所療法（経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、肝動脈塞栓療法/肝動脈化学塞栓療法、放射線療法等）の適応となる肝細胞癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
2. 5.4 肝細胞癌に対する切除及び局所療法後の補助化学療法における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
3. 5.5 肝機能障害の程度、局所療法の適応の有無、全身化学療法歴等について、「17.臨床成績」の項の内容に準じて、適応患者の選択を行うこと。

〈根治切除不能な甲状腺癌〉
1. 5.6 臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
2. 5.7 甲状腺未分化癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
3. 5.8 放射性ヨウ素による治療歴のない分化型甲状腺癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

6. 用法及び用量

通常、成人にはソラフェニブとして1回400mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

7. 用法及び用量に関連する注意

〈効能共通〉
1. 7.1 サイトカイン製剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。［17.1.1 参照］,［17.1.2 参照］,［17.1.3 参照］,［17.1.4 参照］,［17.1.5 参照］
2. 7.2 高脂肪食の食後に本剤を投与した場合、血漿中濃度が低下するとの報告がある。高脂肪食摂取時には食事の1時間前から食後2時間までの間を避けて服用すること。［16.2.1 参照］

〈切除不能な肝細胞癌〉
1. 7.3 肝細胞癌に対する局所療法との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、切除不能な肝細胞癌〉

7.4 副作用により本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮すること。

減量基準

用量調節段階

投与量

通常投与量

1回400mgを1日2回経口投与

1段階減量

1回400mgを1日1回経口投与

2段階減量

1回400mgを隔日経口投与

・皮膚毒性［8.1 参照］,［11.1.1 参照］

皮膚の副作用のグレード	発現回数	投与量の調節
グレード1：手足の皮膚の感覚障害、刺痛、痛みを伴わない腫脹や紅斑、日常生活に支障を来さない程度の不快な症状	回数問わず	本剤の投与を継続し、症状緩和のための局所療法を考慮する。
グレード2：手足の皮膚の痛みを伴う紅斑や腫脹、日常生活に支障を来す不快な症状	1回目	本剤の投与を継続し、症状緩和のための局所療法を考慮する。 7日以内に改善が見られない場合は下記参照。
	7日以内に改善が見られない場合あるいは 2回目又は3回目	グレード0～1に軽快するまで休薬する。本剤の投与を再開する場合は投与量を1段階下げる。（400mg1日1回又は400mg隔日1回）
	4回目	本剤の投与を中止する。
グレード3：手足の皮膚の湿性落屑、潰瘍形成、水疱形成、激しい痛み、仕事や日常生活が不可能になる重度の不快な症状	1回目又は2回目	グレード0～1に軽快するまで休薬する。本剤の投与を再開する場合は投与量を1段階下げる。（400mg1日1回又は400mg隔日1回）
グレード3：手足の皮膚の湿性落屑、潰瘍形成、水疱形成、激しい痛み、仕事や日常生活が不可能になる重度の不快な症状	3回目	本剤の投与を中止する。

・血液学的毒性［8.5 参照］,［11.1.13 参照］

a.30日を超える休薬が必要となり、投与の継続について臨床的に意義がないと判断された場合、投与中止とする。 b.2段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする。
グレード	投与継続の可否	用量調節
グレード0～2	投与継続	変更なし
グレード3	投与継続	1段階下げる^b
グレード4	グレード0～2に軽快するまで休薬^a	1段階下げる^b

・非血液学的毒性^a

a.薬物治療を行っていない嘔気/嘔吐又は下痢は除く。 b.30日を超える休薬が必要となり、投与の継続について臨床的に意義がないと判断された場合、投与中止とする。 c.2段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする。
グレード	投与継続の可否	用量調節
グレード0～2	投与継続	変更なし
グレード3	グレード0～2に軽快するまで休薬^b	1段階下げる^c
グレード4	投与中止	投与中止

〈根治切除不能な甲状腺癌〉

7.5 副作用により本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮すること。

減量基準

用量調節段階	投与量
通常投与量	1回400mgを1日2回経口投与
1段階減量	1回400mgと1回200mgとを交互に12時間間隔で経口投与
2段階減量	1回200mgを1日2回経口投与
3段階減量	1回200mgを1日1回経口投与

・皮膚毒性［8.1 参照］,［11.1.1 参照］

a.グレード2又は3の副作用により減量し、減量後の用量でグレード2以上の副作用が少なくとも28日間認められない場合は、開始時の用量に増量することができる。 b.3段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする。
皮膚の副作用のグレード	発現回数	投与量の調節^a
グレード1：手足の皮膚の感覚障害、刺痛、痛みを伴わない腫脹や紅斑、日常生活に支障を来さない程度の不快な症状	回数問わず	本剤の投与を継続し、症状緩和のための局所療法を考慮する。
グレード2：手足の皮膚の痛みを伴う紅斑や腫脹、日常生活に支障を来す不快な症状	1回目	本剤の投与を継続し、症状緩和のための局所療法及び1段階減量を考慮する。 7日以内に改善が見られない場合は下記参照。
	7日以内に改善が見られない場合又は2回目	グレード0～1に軽快するまで休薬する。本剤の投与を再開する場合は投与量を1段階下げる。
	3回目	グレード0～1に軽快するまで休薬する。本剤の投与を再開する場合は投与量を2段階下げる。^b
	4回目	本剤の投与を中止する。
グレード3：手足の皮膚の湿性落屑、潰瘍形成、水疱形成、激しい痛み、仕事や日常生活が不可能になる重度の不快な症状	1回目	グレード0～1に軽快するまで休薬する。本剤の投与を再開する場合は投与量を1段階下げる。
	2回目	グレード0～1に軽快するまで休薬する。本剤の投与を再開する場合は投与量を2段階下げる。
	3回目	本剤の投与を中止する。

・血液学的毒性［8.5 参照］,［11.1.13 参照］

a.30日を超える休薬が必要となり、投与の継続について臨床的に意義がないと判断された場合、投与中止とする。 b.3段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする。
グレード	投与継続の可否	用量調節
グレード0～2	投与継続	変更なし
グレード3	投与継続	1段階下げる^b
グレード4	グレード0～2に軽快するまで休薬^a	2段階下げる^b

・非血液学的毒性^a

a.薬物治療を行っていない嘔気/嘔吐又は下痢は除く。 b.30日を超える休薬が必要となり、投与の継続について臨床的に意義がないと判断された場合、投与中止とする。 c.3段階を超える減量が必要な場合、投与中止とする。 d.グレード2又は3の副作用により減量し、減量後の用量でグレード2以上の副作用が少なくとも28日間認められない場合は、開始時の用量に増量又は1段階増量することができる。
グレード	発現回数	投与継続の可否	用量調節
グレード0～1	回数問わず	投与継続	変更なし
グレード2	回数問わず	投与継続	1段階下げる^c、d
グレード3	1回目	グレード0～2に軽快するまで休薬^b 7日以内に改善が見られない場合は下記参照。	1段階下げる^c、d
	7日以内に改善が見られない場合あるいは 2回目又は3回目	グレード0～2に軽快するまで休薬^b	2段階下げる^c、d
	4回目	グレード0～2に軽快するまで休薬^b	3段階下げる^c、d
グレード4	回数問わず	投与中止	投与中止

8. 重要な基本的注意

〈効能共通〉
1. 8.1 手足症候群、はく脱性皮膚炎、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、ケラトアカントーマ、皮膚有棘細胞癌があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう、患者に指導すること。［7.4 参照］,［7.5 参照］,［11.1.1 参照］,［11.1.2 参照］,［11.1.3 参照］
2. 8.2 肝機能障害、黄疸、肝不全があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
  なお、主に肝細胞癌又は肝硬変のある患者において肝性脳症が報告されているので、これらの患者に投与する際は、血中アンモニア値等の検査を行うとともに、意識障害等の臨床症状を十分に観察すること。［11.1.5 参照］
3. 8.3 急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、呼吸困難、発熱、咳嗽等の臨床症状を十分に観察すること。また、呼吸困難、発熱、咳嗽等の症状があらわれた場合には速やかに連絡するよう患者に説明すること。［11.1.6 参照］
4. 8.4 血圧の上昇が認められることがあるので、本剤投与中は定期的に血圧測定を行うことが望ましい。高血圧クリーゼがあらわれることがあるので、血圧の推移等に十分注意しながら投与すること。高血圧があらわれた場合には、降圧剤の投与など適切な処置を行うこと。重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には、投与の中止を考慮すること。［9.1.1 参照］,［11.1.7 参照］
5. 8.5 白血球減少、好中球減少、リンパ球減少、血小板減少、貧血があらわれることがあるので、定期的に白血球分画を含む血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［7.4 参照］,［7.5 参照］,［11.1.13 参照］
6. 8.6 血清アミラーゼや血清リパーゼの上昇があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に膵酵素を含む血液検査を行うこと。［11.1.14 参照］
7. 8.7 創傷治癒を遅らせる可能性があるので、手術時は投与を中断することが望ましい。手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。
8. 8.8 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.22 参照］

〈根治切除不能な甲状腺癌〉
1. 8.9 定期的に血清カルシウム濃度を測定すること。
2. 8.10 定期的に甲状腺刺激ホルモン濃度を測定すること。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 高血圧症の患者
高血圧が悪化するおそれがある。［8.4 参照］,［11.1.7 参照］

9.1.2 血栓塞栓症の既往のある患者
心筋虚血、心筋梗塞などがあらわれるおそれがある。［11.1.9 参照］

9.1.3 脳転移のある患者
脳出血があらわれるおそれがある。

9.3 肝機能障害患者

9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者
臨床試験で除外されている。［16.6.2 参照］

9.4 生殖能を有する者

妊娠可能な女性に対しては、投与中及び投与中止後少なくとも2週間は有効な避妊を行うよう指導すること。［9.5 参照］

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）でヒトの臨床用量を下回る用量で胚・胎児毒性及び催奇形作用が報告されている¹⁾^,²⁾。［2.2 参照］,［9.4 参照］

9.6 授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。動物実験で成長段階の若齢イヌに骨及び歯への影響が報告されている³⁾。

9.8 高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

10. 相互作用

In vitro試験において、本剤は薬物代謝酵素チトクロームP450 3A4（CYP3A4）による酸化的代謝とグルクロン酸転移酵素（UGT1A9）によるグルクロン酸抱合により代謝されることが示されているので、本酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には、注意して投与すること。また、in vitro試験で、本剤のUGT1A1、UGT1A9、CYP2B6、CYP2C9及びCYP2C8に対する阻害活性が示されており、これらの酵素により代謝される他の薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
イリノテカン	イリノテカン及びその活性代謝物であるSN-38のAUCがそれぞれ26～42%及び67～120%増加するとの報告がある⁴⁾。	本剤はUGT1A1によるグルクロン酸抱合を阻害することにより、SN-38の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある。
ドキソルビシン	ドキソルビシンのAUCが21%増加したとの報告がある⁵⁾。	機序不明
CYP3A4誘導薬（リファンピシン、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、デキサメタゾン等）及びセイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	リファンピシンとの併用により本剤のAUCが37%減少したとの報告がある⁶⁾。 CYP3A4誘導薬等の併用により本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。	In vitro試験において、本剤はCYP3A4によって代謝されることが示唆されている。
ワルファリン［16.7.1 参照］	ワルファリンを併用した症例において、出血又はプロトロンビン時間の延長（INR値の上昇）の報告がある⁷⁾。本剤とワルファリンを併用する場合には、定期的にプロトロンビン時間又はINRのモニタリングを行うこと。	機序不明
ドセタキセル	ドセタキセルのAUCが36～80%増加したとの報告がある⁸⁾。	機序不明
パクリタキセル/カルボプラチン	パクリタキセル及びカルボプラチンとの併用により本剤のAUCが47%増加し、パクリタキセル及びその活性代謝物である6-OHパクリタキセルのAUCがそれぞれ29%及び50%増加したとの報告がある。	機序不明
カペシタビン	カペシタビン及びその活性代謝物であるフルオロウラシルのAUCがそれぞれ50%及び52%増加したとの報告がある。	機序不明
フラジオマイシン（経口剤：国内未発売）［16.7.2 参照］	フラジオマイシンとの併用により本剤のAUCが54%低下したとの報告がある⁹⁾。抗生物質との併用により本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。	フラジオマイシンの腸内細菌叢への影響により、本剤の腸肝循環が抑制される。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

11.1.1 手足症候群（46.7%）、はく脱性皮膚炎（頻度不明）
皮膚症状があらわれた場合には対症療法、減量、休薬又は投与の中止を考慮すること。［7.4 参照］,［7.5 参照］,［8.1 参照］

11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（1.4%）
［8.1 参照］

11.1.3 ケラトアカントーマ（0.6%）、皮膚有棘細胞癌（0.6%）
［8.1 参照］

11.1.4 出血（消化管出血、気道出血、脳出血、口腔内出血、鼻出血、爪床出血、血腫、腫瘍出血）（7.5%）
死亡に至る例が報告されている。重篤な出血が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.5 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害・黄疸（0.8%）、肝不全（頻度不明）、肝性脳症（頻度不明）
劇症肝炎、AST、ALTの上昇を伴う肝機能障害、黄疸、肝不全、肝性脳症があらわれることがある。［8.2 参照］

11.1.6 急性肺障害、間質性肺炎（いずれも頻度不明）
異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等を実施すること。急性肺障害、間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。［8.3 参照］

11.1.7 高血圧クリーゼ（頻度不明）
［8.4 参照］,［9.1.1 参照］

11.1.8 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）
可逆性後白質脳症症候群が疑われた場合は、本剤の投与を中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.9 心筋虚血・心筋梗塞（1.1%）
死亡に至る例が報告されている。［9.1.2 参照］

11.1.10 うっ血性心不全（0.3%）
死亡に至る例が報告されている。

11.1.11 消化管穿孔（頻度不明）、消化管潰瘍（0.3%）
消化管穿孔により死亡に至る例が報告されている。

11.1.12 出血性腸炎、虚血性腸炎（いずれも頻度不明）
出血性腸炎、虚血性腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがある。激しい腹痛・下痢・血便等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.13 白血球減少（1.5%）、好中球減少（1.2%）、リンパ球減少（1.8%）、血小板減少（2.1%）、貧血（3.4%）
感染症、出血傾向等の発現に留意すること。［7.4 参照］,［7.5 参照］,［8.5 参照］

11.1.14 膵炎（0.3%）
腹痛等の膵炎を示唆する症状が認められた場合や膵酵素上昇が持続する場合には、本剤を休薬又は投与中止し、適切な処置を行うこと。［8.6 参照］

11.1.15 腎不全（頻度不明）

11.1.16 ネフローゼ症候群（頻度不明）、タンパク尿（1.8%）

11.1.17 低ナトリウム血症（0.6%）
意識障害、全身倦怠感、嘔吐等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。

11.1.18 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
呼吸困難、血管浮腫、発疹、血圧低下等があらわれることがある。

11.1.19 横紋筋融解症（頻度不明）
筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11.1.20 低カルシウム血症（2.8%）
異常が認められた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.21 動脈解離（頻度不明）
大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある¹⁰⁾。

11.1.22 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）
異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.8 参照］

11.2 その他の副作用

	10%以上	1～10%未満	0.1～1%未満	頻度不明
過敏症		過敏性反応（皮膚反応及びじん麻疹を含む）
血液			プロトロンビン時間延長、INR上昇
皮膚	脱毛、発疹・皮膚落屑、そう痒	皮膚乾燥、潮紅、ざ瘡		白血球破砕性血管炎、紅斑、過角化、湿疹
精神神経系		末梢感覚神経障害、浮動性めまい	うつ、耳鳴
筋・骨格系		関節痛、筋痛		筋痙縮
呼吸器		嗄声		鼻漏
循環器	高血圧			QT延長
消化器	下痢、リパーゼ上昇、口内炎（口内乾燥及び舌痛を含む）、食欲不振、悪心	アミラーゼ上昇、便秘、嘔吐、消化不良、嚥下障害	胃炎	胃食道逆流性疾患
肝臓		ALT上昇、AST上昇、Al-P上昇、ビリルビン上昇	胆のう炎	胆管炎、LDH上昇
その他	疼痛（口内疼痛、腹痛、骨痛、頭痛及びがん疼痛を含む）、疲労、体重減少	発熱、感染、浮腫、味覚異常、粘膜の炎症、低リン酸血症、低カリウム血症、インフルエンザ様症状、無力症、脱水	甲状腺機能低下、甲状腺機能亢進、高カリウム血症、勃起不全、女性化乳房	放射線照射リコール反応、毛包炎

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。