ノバスタンHI注10mg/2mL

本剤の脳血栓症急性期の臨床試験において、出血性脳梗塞の発現が認められている。脳血栓症の患者に使用する場合には、臨床症状及びコンピューター断層撮影による観察を十分に行い、出血が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。［2.1 参照］,［2.3 参照］,［8.2 参照］,［11.1.1 参照］

1. 2.1 出血している患者：頭蓋内出血、出血性脳梗塞、血小板減少性紫斑病、血管障害による出血傾向、血友病その他の凝固障害、月経期間中、手術時、消化管出血、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産婦等［出血している患者に投与した場合には止血が困難になるおそれがある。］［1 参照］,［9.5.1 参照］
2. 2.2 脳塞栓又は脳塞栓のおそれがある患者（ただし、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型の患者を除く）［出血性脳梗塞を起こすおそれがある。］
3. 2.3 重篤な意識障害を伴う大梗塞の患者［大梗塞の患者は出血性脳梗塞を起こすおそれがある。］［1 参照］
4. 2.4 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 下記疾患に伴う神経症候（運動麻痺）、日常生活動作（歩行、起立、坐位保持、食事）の改善
  発症後48時間以内の脳血栓症急性期（ラクネを除く）
• 慢性動脈閉塞症（バージャー病・閉塞性動脈硬化症）における四肢潰瘍、安静時疼痛ならびに冷感の改善
• 下記患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）
  先天性アンチトロンビンⅢ欠乏患者
  アンチトロンビンⅢ低下を伴う患者

  （アンチトロンビンⅢが正常の70%以下に低下し、かつ、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウムの使用では体外循環路内の凝血（残血）が改善しないと判断されたもの）
  ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型患者

• ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止
• ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型における血栓症の発症抑制

• 〈血液体外循環〉
  1. 5.1 播種性血管内血液凝固症候群（DIC）に伴うアンチトロンビンⅢ低下患者では、血液体外循環時に投与した経験がないので、投与しないことが望ましい。
• 〈HIT Ⅱ型における血栓症の発症抑制〉
  1. 5.2 ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型の患者のうち、脳塞栓又は脳塞栓のおそれのある患者に対しては、治療上の有益性と出血性脳梗塞等の危険性を十分に勘案し、適応を検討すること。
  2. 5.3 播種性血管内血液凝固症候群（DIC）に対する本剤の有用性は確認されていないので、基礎疾患、合併症等を十分に確認し、鑑別を行うこと。

• 〈脳血栓症急性期（ラクネを除く）〉

  通常、成人に、はじめの2日間は1日6管（アルガトロバン水和物として60mg）を適当量の輸液で希釈し、24時間かけて持続点滴静注する。その後の5日間は1回1管（アルガトロバン水和物として10mg）を適当量の輸液で希釈し1日朝夕2回、1回3時間かけて点滴静注する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。

• 〈慢性動脈閉塞症（バージャー病・閉塞性動脈硬化症）〉

  通常、成人1回1管（アルガトロバン水和物として10mg）を輸液で希釈し、1日2回、1回2～3時間かけて点滴静注する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。

• 〈血液体外循環〉

  通常、成人に、体外循環開始時に1管（アルガトロバン水和物として10mg）を回路内に投与し、体外循環開始後は毎時2.5管（アルガトロバン水和物として25mg）より投与を開始する。凝固時間の延長、回路内凝血（残血）、透析効率及び透析終了時の止血状況等を指標に投与量を増減し、患者毎の投与量を決定するが、毎時0.5～4管（アルガトロバン水和物として5～40mg）を目安とする。

• 〈HIT Ⅱ型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉

  本剤を適当量の輸液で希釈し、通常、成人にアルガトロバン水和物として0.1mg/kgを3～5分かけて静脈内投与し、術後4時間までアルガトロバン水和物として6μg/kg/分を目安に静脈内持続投与する。その後抗凝固療法の継続が必要な場合は、0.7μg/kg/分に減量し静脈内持続投与する。なお、持続投与量は目安であり、適切な凝固能のモニタリングにより適宜調節する。

• 〈HIT Ⅱ型における血栓症の発症抑制〉

  本剤を適当量の輸液で希釈し、通常、成人にアルガトロバン水和物として0.7μg/kg/分より点滴静注を開始し、持続投与する。なお、肝機能障害のある患者や出血のリスクのある患者に対しては、低用量から投与を開始すること。活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）を指標に投与量を増減し、患者毎の投与量を決定する。

• 〈慢性動脈閉塞症（バージャー病・閉塞性動脈硬化症）〉
  1. 7.1 4週間を超えて投与した経験は少ないので、本剤の投与期間は4週間以内をめどとすること。
• 〈HIT Ⅱ型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉
  1. 7.2 本剤の投与開始から10分程度で活性化全血凝固時間（ACT）を測定し、術後4時間まではACTが250～450秒となるように持続投与量を調節すること。患者の状態により、術後4時間以降の抗凝固療法の継続の要否を判断するが、その後も抗凝固療法の継続が必要な場合は、0.7μg/kg/分に減量後、適宜aPTTを測定し、aPTTが投与前値の1.5～3倍程度となるよう持続投与量を適宜調節し、目標とする範囲に達した後は1日に1回aPTTを測定すること。
  2. 7.3 本剤のクリアランスが低下している肝機能障害のある患者に対して術後4時間以降も抗凝固療法が必要な場合は、0.2μg/kg/分に減量するなど注意すること。aPTTが目標とする範囲に達するまでは、適宜aPTTを測定し、目標とする範囲に達した後は1日に1回aPTTを測定すること。
  3. 7.4 本剤による治療開始及び投与量変更時には、以下の表を参考に投与すること。

     本剤を10mLに希釈し、6μg/kg/分で投与する場合の投与速度

     体重	6μg/kg/分
     	アルガトロバン水和物として （mg/時）	希釈液として （mL/時）
     40kg	14.4	14.4
     50kg	18.0	18.0
     60kg	21.6	21.6
     70kg	25.2	25.2

     本剤を20mLに希釈し、0.7μg/kg/分あるいは0.2μg/kg/分で投与する場合の投与速度

     体重	0.7μg/kg/分		0.2μg/kg/分
     	アルガトロバン水和物として （mg/時）	希釈液として （mL/時）	アルガトロバン水和物として （mg/時）	希釈液として （mL/時）
     40kg	1.7	3.4	0.5	1.0
     50kg	2.1	4.2	0.6	1.2
     60kg	2.5	5.0	0.7	1.4
     70kg	2.9	5.8	0.8	1.6

  4. 7.5 術後4時間以降も抗凝固療法を継続する必要があり、本剤を0.7μg/kg/分に減量後、aPTTが投与前値の3倍を超えた場合は、本剤の投与を中止すること。本剤投与を再開する場合には、aPTTが治療域（投与前値の1.5～3倍以下）に回復したことを確認し、再開時の投与量は、投与中止前の1/2の用量を目安にすること。
• 〈HIT Ⅱ型における血栓症の発症抑制〉
  1. 7.6 本剤のクリアランスが低下している肝機能障害のある患者、又は出血のリスクのある患者に対しては、低用量（0.2μg/kg/分）から投与を開始するなど注意すること。
  2. 7.7 本剤による治療開始時には、以下の表を参考に投与を開始すること。

     本剤を20mLに希釈し、0.7μg/kg/分あるいは0.2μg/kg/分で投与する場合の投与速度

     体重	0.7μg/kg/分		0.2μg/kg/分
     	アルガトロバン水和物として （mg/時）	希釈液として （mL/時）	アルガトロバン水和物として （mg/時）	希釈液として （mL/時）
     40kg	1.7	3.4	0.5	1.0
     50kg	2.1	4.2	0.6	1.2
     60kg	2.5	5.0	0.7	1.4
     70kg	2.9	5.8	0.8	1.6

  3. 7.8 本剤投与開始後は、aPTTを投与前値の1.5～3倍の範囲かつ100秒以下となるように用量を調節すること。なお、出血のリスクのある患者ではaPTTが、投与前値の1.5～2倍となるように用量を調節すること。［8.3 参照］
  4. 7.9 本剤投与開始2時間後及び本剤の投与量の変更2時間後を目安にaPTTを測定し、投与量を調節する。肝機能障害がある患者又は出血のリスクがある患者に対しては、本剤投与開始あるいは投与量変更6時間後にもaPTTを測定することが望ましい。aPTTが目標とする範囲に達するまでは、適宜aPTTを測定し、目標とする範囲に達した後は1日に1回aPTTを測定すること。［8.3 参照］
  5. 7.10 aPTTが投与前値の3倍又は100秒を超えた場合は、本剤の投与を中止すること。
     本剤投与を再開する場合には、aPTTが治療域（投与前値の1.5～3倍かつ100秒以下）に回復したことを確認し、投与中止前の1/2の用量を目安に開始すること。［8.3 参照］
  6. 7.11 本剤を使用することにより血小板数が回復し、安定した場合には、経口抗凝固薬（ワルファリン等）による治療の開始を考慮すること。なお、ワルファリンに切り替える場合は、本剤とワルファリンを5日間程度併用すること。
     本剤とワルファリンとの併用時は、aPTT及びプロトロンビン時間-国際標準比（PT-INR）をモニタリングすること。なお、本剤とワルファリンとの相互作用によりPT-INRが延長することから、本剤中止後にPT-INRが短縮することに注意すること。［10.2 参照］
  7. 7.12 経口抗凝固療法への移行が困難な患者を除き、本剤を漫然と使用しないこと（国内外の臨床試験において本剤投与期間はおおむね7～14日間であった。また、国内で実施された臨床試験では、ワルファリンへの切り替えができなかった患者1例での投与期間は最長35日であった）。

• 〈効能共通〉
  1. 8.1 血液凝固能検査等の出血管理を十分に行いつつ使用すること。
• 〈脳血栓症急性期（ラクネを除く）〉
  1. 8.2 本剤の投与により出血性脳梗塞、脳内出血を助長する可能性があるので、臨床症状及びコンピューター断層撮影による観察を十分に行い、出血が認められた場合には直ちに投与を中止すること。［1 参照］
• 〈HIT Ⅱ型における血栓症の発症抑制〉
  1. 8.3 本剤を投与する際には、血小板数、aPTT及びプロトロンビン時間（PT）等を観察しながら、出血のリスクを考慮して慎重に投与すること。［7.8 参照］,［7.9 参照］,［7.10 参照］
  2. 8.4 本剤投与中に肝機能障害が発現した場合は、投与継続によるリスクとベネフィットを慎重に判断し、投与継続の可否を検討すること。また、投与を継続する場合は、肝機能及びPT、aPTTを頻回に検査し、観察を十分に行うこと。
• 〈HIT Ⅱ型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉
  1. 8.5 本剤のクリアランスが低下している肝機能障害、又は出血のリスクのある患者に対する本剤の使用経験の報告はないことから、このような患者では、治療上のリスクとベネフィットを十分に勘案し、適応を検討すること。また、投与の際は十分な観察を行うこと。
• 〈血液体外循環〉
  1. 8.6 出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時には観察を十分に行い、出血の増悪がみられた場合には減量又は投与を中止すること。
  2. 8.7 外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。
  3. 8.8 アンチトロンビンⅢ低下状態の患者では、本剤を使用することによりアンチトロンビンⅢが70%以上に回復し、体外循環路内の凝血（残血）が管理可能と判断されたときには、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウムの使用を速やかに検討し、本剤を漫然と使用しないこと。

1. 13.1 症状

   出血の危険性が増大する。

2. 13.2 処置

   出血性の合併症が発現した場合は本剤の投与を中止し、出血の原因を確認すること。本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られていないので、症状に応じて、外科的止血や新鮮凍結血漿輸注など適切な処置を行うこと。