薬効分類名可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激剤

一般的名称リオシグアト

アデムパス錠0.5mg、アデムパス錠1.0mg、アデムパス錠2.5mg

あでむぱすじょう0.5mg、あでむぱすじょう1.0mg、あでむぱすじょう2.5mg

Adempas tablets 0.5mg, Adempas tablets 1.0mg, Adempas tablets 2.5mg

製造販売元／バイエル薬品株式会社、販売提携／MSD株式会社

第5版
禁忌相互作用合併症・既往歴等のある患者腎機能障害患者肝機能障害患者生殖能を有する者妊婦授乳婦小児等高齢者

重大な副作用

頻度
副作用
0.2%
喀血
頻度不明
肺出血

その他の副作用

部位
頻度
副作用
脳・神経
10%以上
頭痛、浮動性めまい
感覚器
1～10%未満
鼻閉
感覚器
1%未満
鼻出血
胃腸・消化器系
10%以上
消化不良
胃腸・消化器系
1～10%未満
悪心、胃・腹部痛、下痢、嘔吐、胃食道逆流、便秘、嚥下障害、胃炎、腹部膨満
胃腸・消化器系
頻度不明
胃腸炎
心臓・血管
1～10%未満
低血圧、動悸、潮紅、失神
肺・呼吸
1～10%未満
呼吸困難
血液系
1～10%未満
貧血
その他
1～10%未満
末梢性浮腫、疲労、顔面浮腫

併用注意

薬剤名等

CYP1A1阻害剤

  • エルロチニブ、ゲフィチニブ

［7.1 参照］

臨床症状・措置方法

本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いCYP1A1阻害薬との併用には注意すること。

機序・危険因子

CYP1A1阻害により本剤のクリアランスが低下する。

薬剤名等

リトナビル含有製剤

アタザナビル

リルピビリン含有製剤

コビシスタット含有製剤

アバカビル含有製剤

ダルナビル含有製剤

ホスアンプレナビル

［7.1 参照］

臨床症状・措置方法

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
これらの薬剤を投与中の患者に本剤の投与を開始する場合は、1回0.5mg1日3回からの開始も考慮すること。

機序・危険因子

これら薬剤のCYP1A1及び/又はCYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。

薬剤名等

イトラコナゾール、ボリコナゾール

［7.1 参照］,［16.6.3 参照］

臨床症状・措置方法

本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

機序・危険因子

これら薬剤のCYP1A1及び/又はCYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。

薬剤名等

CYP1A1で代謝される薬剤

  • イストラデフィリン、グラニセトロン、エルロチニブ
臨床症状・措置方法

これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

機序・危険因子

本剤及びM-1のCYP1A1阻害によりこれら薬剤のクリアランスが低下する。

薬剤名等

シクロスポリン

［7.1 参照］

臨床症状・措置方法

本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いP-gp/BCRP阻害薬との併用には注意すること。

機序・危険因子

P-gp/BCRP阻害により本剤のクリアランスが低下する。

薬剤名等

制酸剤

  • 水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム合剤等

［16.6.4 参照］

臨床症状・措置方法

水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム合剤との併用により本剤のAUCが34%減少し、Cmaxは56%低下した。
制酸剤は本剤投与後1時間以上経過してから服用させること。

機序・危険因子

消化管内pHの上昇により本剤のバイオアベイラビリティが低下する。

薬剤名等

CYP3A阻害剤

  • クラリスロマイシン、エリスロマイシン等

［7.1 参照］,［16.6.7 参照］

臨床症状・措置方法

本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いCYP3A阻害薬との併用には注意すること。

機序・危険因子

CYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。

薬剤名等

ボセンタン

［16.6.5 参照］

臨床症状・措置方法

ボセンタンを併用した肺動脈性肺高血圧症患者において、本剤のAUCが27%減少した。

機序・危険因子

CYP3Aの誘導により本剤のクリアランスが上昇する。

薬剤名等

CYP3A誘導薬

  • フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ（St.John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等
臨床症状・措置方法

強いCYP3A誘導薬との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

機序・危険因子

CYP3A誘導により本剤のクリアランスが上昇する。

詳細情報

正確な情報は PMDA で必ず確認して下さい

注意以下の情報は参考資料としてご活用下さい

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

  1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5 参照］
  3. 2.3 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者［9.3.1 参照］
  4. 2.4 重度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス15mL/min未満）のある又は透析中の患者［9.2.1 参照］,［16.6.2 参照］
  5. 2.5 硝酸剤又は一酸化窒素（NO）供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）を投与中の患者［10.1 参照］,［16.7.1 参照］
  6. 2.6 ホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害剤を投与中の患者［10.1 参照］,［16.7.2 参照］
  7. 2.7 可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬（ベルイシグアト）を投与中の患者［10.1 参照］

3. 組成・性状

3.1 組成

アデムパス錠0.5mg

有効成分 1錠中リオシグアト   0.5mg含有
添加剤 結晶セルロース、クロスポビドン、ヒプロメロース、乳糖水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、酸化チタン
アデムパス錠1.0mg

有効成分 1錠中リオシグアト   1.0mg含有
添加剤 結晶セルロース、クロスポビドン、ヒプロメロース、乳糖水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、酸化チタン、黄色三二酸化鉄  
アデムパス錠2.5mg

有効成分 1錠中リオシグアト   2.5mg含有
添加剤 結晶セルロース、クロスポビドン、ヒプロメロース、乳糖水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

3.2 製剤の性状

アデムパス錠0.5mg

剤形 フィルムコーティング錠
色調 白色
外形                                        
大きさ 直径 6mm
厚さ 2.8mm
質量 87.5mg
識別コード                                
アデムパス錠1.0mg

剤形 フィルムコーティング錠
色調 微黄色
外形                                        
大きさ 直径 6mm
厚さ 2.8mm
質量 87.5mg
識別コード                                
アデムパス錠2.5mg

剤形 フィルムコーティング錠
色調 赤橙色
外形                                        
大きさ 直径 6mm
厚さ 2.8mm
質量 87.5mg
識別コード                                

4. 効能又は効果

  • 外科的治療不適応又は外科的治療後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症
  • 肺動脈性肺高血圧症

5. 効能又は効果に関連する注意

  • 〈効能共通〉
    1. 5.1 本剤の使用にあたっては、最新の慢性血栓塞栓性肺高血圧症又は肺動脈性肺高血圧症に対する治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。
  • 〈肺動脈性肺高血圧症〉
    1. 5.2 肺動脈性肺高血圧症のWHO機能分類クラスⅣにおける有効性及び安全性は確立していない。

6. 用法及び用量

  • 用量調節期

    通常、成人にはリオシグアトとして1回1.0mg1日3回経口投与から開始する。2週間継続して収縮期血圧が95mmHg以上で低血圧症状を示さない場合には、2週間間隔で1回用量を0.5mgずつ増量するが、最高用量は1回2.5mg1日3回までとする。収縮期血圧が95mmHg未満でも低血圧症状を示さない場合は、現行の用量を維持するが、低血圧症状を示す場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。

  • 用量維持期

    用量調節期に決定した用量を維持する。用量維持期においても、最高用量は1回2.5mg1日3回までとし、低血圧症状を示すなど、忍容性がない場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。

7. 用法及び用量に関連する注意

  1. 7.1 患者の状態に応じて1回1.0mg1日3回より低用量からの開始も考慮すること。［9.1.2 参照］,［9.2.2 参照］,［9.3.2 参照］,［9.8 参照］,［10.2 参照］
  2. 7.2 投与間隔は約6～8時間間隔とすることが望ましい。ただし、1回の服用を忘れた場合には、次回の服用時刻に1回用量を服用させる。
  3. 7.3 3日間以上投与が中断した場合、再開時には、開始時の用量を考慮し、「6.用法及び用量」に従い用量調節を行う。

8. 重要な基本的注意

  1. 8.1 本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合には、肺静脈閉塞性疾患との関連性を疑い、投与を中止すること。［9.1.3 参照］
  2. 8.2 本剤は血管を拡張して血圧を低下させる作用を有している。本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるかどうかを十分検討すること。
  3. 8.3 臨床試験において、めまい等が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
  4. 8.4 特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症を対象とした国際共同試験において、本剤投与群ではプラセボ投与群と比較して重篤な有害事象及び死亡が多く認められた。間質性肺病変を伴う肺動脈性肺高血圧症の患者に本剤を投与する場合は、間質性肺疾患の治療に精通した専門医に相談するなど、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。［15.1 参照］

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1 抗凝固療法中の患者

    気道出血が起こる可能性が高くなるため、喀血が起こりやすく、重篤で致死的な喀血の危険性が高まる可能性がある。患者ごとに本剤投与のリスク・ベネフィットを定期的に評価すること。［11.1 参照］

  2. 9.1.2 投与前の収縮期血圧が95mmHg未満の患者

    過度の血圧低下が起こるおそれがある。本剤の投与に際しては、患者における治療上のリスク・ベネフィットを考慮して慎重に判断すること。国際共同第Ⅲ相試験では除外されている。［7.1 参照］

  3. 9.1.3 肺静脈閉塞性疾患の患者

    本剤を投与しないことが望ましい。心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある。［8.1 参照］

  4. 9.1.4 喫煙者

    禁煙させることが望ましい。非喫煙者に比べて本剤の血漿中濃度が低下する。［16.6.1 参照］

9.2 腎機能障害患者

  1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者又は透析中の患者

    クレアチニン・クリアランス15mL/min未満の患者又は透析中の患者には投与しないこと。血中濃度が著しく上昇するおそれがある。国際共同第Ⅲ相試験では除外されている。［2.4 参照］,［16.6.2 参照］

  2. 9.2.2 軽度又は中等度の腎機能障害患者

    1回0.5mg1日3回からの開始も考慮すること。クレアチニン・クリアランス15～80mL/min未満の患者では血中濃度が上昇する。［7.1 参照］,［16.6.2 参照］

9.3 肝機能障害患者

  1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

    Child-Pugh分類Cの患者には投与しないこと。血中濃度が著しく上昇するおそれがある。国際共同第Ⅲ相試験では除外されている。［2.3 参照］

  2. 9.3.2 軽度又は中等度の肝機能障害患者

    Child-Pugh分類A又はBの患者では血中濃度が上昇する。［7.1 参照］,［16.6.3 参照］

9.4 生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性に以下について説明及び指導し、必要に応じて妊娠検査を行い、妊娠していないことを確認すること。［9.5 参照］

  • 妊娠中に本剤を服用した場合に胎児に影響を及ぼす危険性があること。
  • 本剤の服用開始後は確実な避妊法を用いること。
  • 妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、直ちに医師に連絡すること。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験において、ラットで心室中隔欠損、骨化遅延（胸骨分節）及び全胚吸収がヒトの8.1倍の全身曝露量で発現することが報告されている1) 。また、ウサギで流産及び全胚吸収がそれぞれヒトの3.8倍及び12.6倍の全身曝露量で発現することが報告されている2) 。［2.2 参照］,［9.4 参照］

9.6 授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に投与量の2.2%が移行することが報告されている3) 。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

血中濃度の上昇が認められている。［7.1 参照］,［16.6.4 参照］

10. 相互作用

  • *本剤は、主にCYP1A1で代謝され、一部はCYP3Aにより代謝される。本剤はP-糖タンパク/乳癌耐性タンパク（P-gp/BCRP）の基質である。また、本剤及び主代謝物M-1はCYP1A1阻害作用がある。

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子

硝酸剤及びNO供与剤

  • ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等

                  ［2.5 参照］,［16.7.1 参照］

本剤単回投与後にニトログリセリンを舌下投与したときに、プラセボ投与に比べて有意な収縮期血圧の低下が認められている。

細胞内cGMP濃度が増加し、降圧作用を増強する。

PDE5阻害剤

  • シルデナフィルクエン酸塩（バイアグラ、レバチオ）
  • タダラフィル（シアリス、アドシルカ、ザルティア）
  • バルデナフィル塩酸塩水和物

                  ［2.6 参照］,［16.7.2 参照］

症候性低血圧を起こすことがある。

細胞内cGMP濃度が増加し、全身血圧に相加的な影響を及ぼすおそれがある。

可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬

  • ベルイシグアト（ベリキューボ）

                  ［2.7 参照］                 

症候性低血圧を起こすおそれがある。

細胞内cGMP濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子

CYP1A1阻害剤

  • エルロチニブ、ゲフィチニブ

                  ［7.1 参照］                 

本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いCYP1A1阻害薬との併用には注意すること。

CYP1A1阻害により本剤のクリアランスが低下する。

リトナビル含有製剤

アタザナビル

リルピビリン含有製剤

コビシスタット含有製剤

アバカビル含有製剤

ダルナビル含有製剤

ホスアンプレナビル

                  ［7.1 参照］                 

*本剤の血中濃度が上昇するおそれがある4) 。
これらの薬剤を投与中の患者に本剤の投与を開始する場合は、1回0.5mg1日3回からの開始も考慮すること。

本剤を投与中にこれらの薬剤を開始する場合は、本剤の減量を考慮すること。

これら薬剤のCYP1A1及び/又はCYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。

*イトラコナゾール、ボリコナゾール

                  ［7.1 参照］,［16.7.3 参照］

*本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

これらの薬剤を投与中の患者に本剤の投与を開始する場合は、1回0.5mg1日3回からの開始も考慮すること。

本剤を投与中にこれらの薬剤を開始する場合は、本剤の減量を考慮すること。

*これら薬剤のCYP1A1及び/又はCYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。

CYP1A1で代謝される薬剤

  • イストラデフィリン、グラニセトロン、エルロチニブ

これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

本剤及びM-1のCYP1A1阻害によりこれら薬剤のクリアランスが低下する。

シクロスポリン

                  ［7.1 参照］                 

本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いP-gp/BCRP阻害薬との併用には注意すること。

P-gp/BCRP阻害により本剤のクリアランスが低下する。

制酸剤

  • 水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム合剤等

                  ［16.7.4 参照］                 

水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム合剤との併用により本剤のAUCが34%減少し、Cmaxは56%低下した。
制酸剤は本剤投与後1時間以上経過してから服用させること。

消化管内pHの上昇により本剤のバイオアベイラビリティが低下する。

CYP3A阻害剤

  • クラリスロマイシン、エリスロマイシン等

                  ［7.1 参照］,［16.7.7 参照］

本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いCYP3A阻害薬との併用には注意すること。

CYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。

ボセンタン

                  ［16.7.5 参照］                 

ボセンタンを併用した肺動脈性肺高血圧症患者において、本剤のAUCが27%減少した。

CYP3Aの誘導により本剤のクリアランスが上昇する。

CYP3A誘導薬

  • フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ（St.John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等

強いCYP3A誘導薬との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

CYP3A誘導により本剤のクリアランスが上昇する。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

  1. 11.1.1 喀血（0.2%）、肺出血（頻度不明）

                    ［9.1.1 参照］               

11.2 その他の副作用

10%以上

1～10%
未満

1%
未満

頻度不明

精神神経系

頭痛、浮動性めまい

感覚器

鼻閉

鼻出血

消化器

消化不良

悪心、胃・腹部痛、下痢、嘔吐、胃食道逆流、便秘、嚥下障害、胃炎、腹部膨満

胃腸炎

循環器

低血圧、動悸、潮紅、失神

呼吸器

呼吸困難

血液

貧血

その他

末梢性浮腫、疲労、顔面浮腫

13. 過量投与

  1. 13.1 症状

    過度の血圧低下等が起こる可能性がある。

  2. 13.2 処置

    特異的な解毒薬はない。また、本剤はタンパク結合率が高いので、血液透析による除去は期待できない。

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. その他の注意

15.1 臨床使用に基づく情報

適応外であるが、特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症患者147例を対象とした国際共同プラセボ対照比較試験において、プラセボ投与群に比較して本剤投与群では重篤な有害事象及び死亡が多く認められ、試験が早期に中止された。主要投与期（二重盲検下）では、重篤な有害事象は本剤投与群で73例中27例（37.0%）、プラセボ投与群で74例中17例（23.0%）、死亡は本剤投与群で73例中8例（11.0%）、プラセボ投与群で74例中3例（4.1%）認められた。長期継続投与期（二重盲検期及び非盲検期）では、重篤な有害事象は本剤投与継続群で32例中12例（37.5%）、プラセボから本剤への切替え群で38例中21例（55.3%）、死亡は本剤投与継続群で32例中1例（3.1%）、プラセボから本剤への切替え群で38例中8例（21.1%）認められた。［8.4 参照］

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

  1. 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5 参照］
  3. 2.3 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者［9.3.1 参照］
  4. 2.4 重度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス15mL/min未満）のある又は透析中の患者［9.2.1 参照］,［16.6.2 参照］
  5. 2.5 硝酸剤又は一酸化窒素（NO）供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）を投与中の患者［10.1 参照］,［16.7.1 参照］
  6. 2.6 ホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害剤を投与中の患者［10.1 参照］,［16.7.2 参照］
  7. 2.7 可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬（ベルイシグアト）を投与中の患者［10.1 参照］

3. 組成・性状

3.1 組成

アデムパス錠0.5mg

有効成分 1錠中リオシグアト   0.5mg含有
添加剤 結晶セルロース、クロスポビドン、ヒプロメロース、乳糖水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、酸化チタン
アデムパス錠1.0mg

有効成分 1錠中リオシグアト   1.0mg含有
添加剤 結晶セルロース、クロスポビドン、ヒプロメロース、乳糖水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、酸化チタン、黄色三二酸化鉄  
アデムパス錠2.5mg

有効成分 1錠中リオシグアト   2.5mg含有
添加剤 結晶セルロース、クロスポビドン、ヒプロメロース、乳糖水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

3.2 製剤の性状

アデムパス錠0.5mg

剤形 フィルムコーティング錠
色調 白色
外形                                        
大きさ 直径 6mm
厚さ 2.8mm
質量 87.5mg
識別コード                                
アデムパス錠1.0mg

剤形 フィルムコーティング錠
色調 微黄色
外形                                        
大きさ 直径 6mm
厚さ 2.8mm
質量 87.5mg
識別コード                                
アデムパス錠2.5mg

剤形 フィルムコーティング錠
色調 赤橙色
外形                                        
大きさ 直径 6mm
厚さ 2.8mm
質量 87.5mg
識別コード                                

4. 効能又は効果

  • 外科的治療不適応又は外科的治療後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症
  • 肺動脈性肺高血圧症

5. 効能又は効果に関連する注意

  • 〈効能共通〉
    1. 5.1 本剤の使用にあたっては、最新の慢性血栓塞栓性肺高血圧症又は肺動脈性肺高血圧症に対する治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。
  • 〈肺動脈性肺高血圧症〉
    1. 5.2 肺動脈性肺高血圧症のWHO機能分類クラスⅣにおける有効性及び安全性は確立していない。

6. 用法及び用量

  • 用量調節期

    通常、成人にはリオシグアトとして1回1.0mg1日3回経口投与から開始する。2週間継続して収縮期血圧が95mmHg以上で低血圧症状を示さない場合には、2週間間隔で1回用量を0.5mgずつ増量するが、最高用量は1回2.5mg1日3回までとする。収縮期血圧が95mmHg未満でも低血圧症状を示さない場合は、現行の用量を維持するが、低血圧症状を示す場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。

  • 用量維持期

    用量調節期に決定した用量を維持する。用量維持期においても、最高用量は1回2.5mg1日3回までとし、低血圧症状を示すなど、忍容性がない場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。

7. 用法及び用量に関連する注意

  1. 7.1 患者の状態に応じて1回1.0mg1日3回より低用量からの開始も考慮すること。［9.1.2 参照］,［9.2.2 参照］,［9.3.2 参照］,［9.8 参照］,［10.2 参照］
  2. 7.2 投与間隔は約6～8時間間隔とすることが望ましい。ただし、1回の服用を忘れた場合には、次回の服用時刻に1回用量を服用させる。
  3. 7.3 3日間以上投与が中断した場合、再開時には、開始時の用量を考慮し、「6.用法及び用量」に従い用量調節を行う。

8. 重要な基本的注意

  1. 8.1 本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合には、肺静脈閉塞性疾患との関連性を疑い、投与を中止すること。［9.1.3 参照］
  2. 8.2 本剤は血管を拡張して血圧を低下させる作用を有している。本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるかどうかを十分検討すること。
  3. 8.3 臨床試験において、めまい等が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
  4. 8.4 特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症を対象とした国際共同試験において、本剤投与群ではプラセボ投与群と比較して重篤な有害事象及び死亡が多く認められた。間質性肺病変を伴う肺動脈性肺高血圧症の患者に本剤を投与する場合は、間質性肺疾患の治療に精通した専門医に相談するなど、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。［15.1 参照］

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1 抗凝固療法中の患者

    気道出血が起こる可能性が高くなるため、喀血が起こりやすく、重篤で致死的な喀血の危険性が高まる可能性がある。患者ごとに本剤投与のリスク・ベネフィットを定期的に評価すること。［11.1 参照］

  2. 9.1.2 投与前の収縮期血圧が95mmHg未満の患者

    過度の血圧低下が起こるおそれがある。本剤の投与に際しては、患者における治療上のリスク・ベネフィットを考慮して慎重に判断すること。国際共同第Ⅲ相試験では除外されている。［7.1 参照］

  3. 9.1.3 肺静脈閉塞性疾患の患者

    本剤を投与しないことが望ましい。心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある。［8.1 参照］

  4. 9.1.4 喫煙者

    禁煙させることが望ましい。非喫煙者に比べて本剤の血漿中濃度が低下する。［16.6.1 参照］

9.2 腎機能障害患者

  1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者又は透析中の患者

    クレアチニン・クリアランス15mL/min未満の患者又は透析中の患者には投与しないこと。血中濃度が著しく上昇するおそれがある。国際共同第Ⅲ相試験では除外されている。［2.4 参照］,［16.6.2 参照］

  2. 9.2.2 軽度又は中等度の腎機能障害患者

    1回0.5mg1日3回からの開始も考慮すること。クレアチニン・クリアランス15～80mL/min未満の患者では血中濃度が上昇する。［7.1 参照］,［16.6.2 参照］

9.3 肝機能障害患者

  1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

    Child-Pugh分類Cの患者には投与しないこと。血中濃度が著しく上昇するおそれがある。国際共同第Ⅲ相試験では除外されている。［2.3 参照］

  2. 9.3.2 軽度又は中等度の肝機能障害患者

    Child-Pugh分類A又はBの患者では血中濃度が上昇する。［7.1 参照］,［16.6.3 参照］

9.4 生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性に以下について説明及び指導し、必要に応じて妊娠検査を行い、妊娠していないことを確認すること。［9.5 参照］

  • 妊娠中に本剤を服用した場合に胎児に影響を及ぼす危険性があること。
  • 本剤の服用開始後は確実な避妊法を用いること。
  • 妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、直ちに医師に連絡すること。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験において、ラットで心室中隔欠損、骨化遅延（胸骨分節）及び全胚吸収がヒトの8.1倍の全身曝露量で発現することが報告されている1) 。また、ウサギで流産及び全胚吸収がそれぞれヒトの3.8倍及び12.6倍の全身曝露量で発現することが報告されている2) 。［2.2 参照］,［9.4 参照］

9.6 授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に投与量の2.2%が移行することが報告されている3) 。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

血中濃度の上昇が認められている。［7.1 参照］,［16.6.4 参照］

10. 相互作用

  • *本剤は、主にCYP1A1で代謝され、一部はCYP3Aにより代謝される。本剤はP-糖タンパク/乳癌耐性タンパク（P-gp/BCRP）の基質である。また、本剤及び主代謝物M-1はCYP1A1阻害作用がある。

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子

硝酸剤及びNO供与剤

  • ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等

                  ［2.5 参照］,［16.7.1 参照］

本剤単回投与後にニトログリセリンを舌下投与したときに、プラセボ投与に比べて有意な収縮期血圧の低下が認められている。

細胞内cGMP濃度が増加し、降圧作用を増強する。

PDE5阻害剤

  • シルデナフィルクエン酸塩（バイアグラ、レバチオ）
  • タダラフィル（シアリス、アドシルカ、ザルティア）
  • バルデナフィル塩酸塩水和物

                  ［2.6 参照］,［16.7.2 参照］

症候性低血圧を起こすことがある。

細胞内cGMP濃度が増加し、全身血圧に相加的な影響を及ぼすおそれがある。

可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬

  • ベルイシグアト（ベリキューボ）

                  ［2.7 参照］                 

症候性低血圧を起こすおそれがある。

細胞内cGMP濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子

CYP1A1阻害剤

  • エルロチニブ、ゲフィチニブ

                  ［7.1 参照］                 

本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いCYP1A1阻害薬との併用には注意すること。

CYP1A1阻害により本剤のクリアランスが低下する。

リトナビル含有製剤

アタザナビル

リルピビリン含有製剤

コビシスタット含有製剤

アバカビル含有製剤

ダルナビル含有製剤

ホスアンプレナビル

                  ［7.1 参照］                 

*本剤の血中濃度が上昇するおそれがある4) 。
これらの薬剤を投与中の患者に本剤の投与を開始する場合は、1回0.5mg1日3回からの開始も考慮すること。

本剤を投与中にこれらの薬剤を開始する場合は、本剤の減量を考慮すること。

これら薬剤のCYP1A1及び/又はCYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。

*イトラコナゾール、ボリコナゾール

                  ［7.1 参照］,［16.7.3 参照］

*本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

これらの薬剤を投与中の患者に本剤の投与を開始する場合は、1回0.5mg1日3回からの開始も考慮すること。

本剤を投与中にこれらの薬剤を開始する場合は、本剤の減量を考慮すること。

*これら薬剤のCYP1A1及び/又はCYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。

CYP1A1で代謝される薬剤

  • イストラデフィリン、グラニセトロン、エルロチニブ

これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

本剤及びM-1のCYP1A1阻害によりこれら薬剤のクリアランスが低下する。

シクロスポリン

                  ［7.1 参照］                 

本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いP-gp/BCRP阻害薬との併用には注意すること。

P-gp/BCRP阻害により本剤のクリアランスが低下する。

制酸剤

  • 水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム合剤等

                  ［16.7.4 参照］                 

水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム合剤との併用により本剤のAUCが34%減少し、Cmaxは56%低下した。
制酸剤は本剤投与後1時間以上経過してから服用させること。

消化管内pHの上昇により本剤のバイオアベイラビリティが低下する。

CYP3A阻害剤

  • クラリスロマイシン、エリスロマイシン等

                  ［7.1 参照］,［16.7.7 参照］

本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いCYP3A阻害薬との併用には注意すること。

CYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。

ボセンタン

                  ［16.7.5 参照］                 

ボセンタンを併用した肺動脈性肺高血圧症患者において、本剤のAUCが27%減少した。

CYP3Aの誘導により本剤のクリアランスが上昇する。

CYP3A誘導薬

  • フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ（St.John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等

強いCYP3A誘導薬との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

CYP3A誘導により本剤のクリアランスが上昇する。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

  1. 11.1.1 喀血（0.2%）、肺出血（頻度不明）

                    ［9.1.1 参照］               

11.2 その他の副作用

10%以上

1～10%
未満

1%
未満

頻度不明

精神神経系

頭痛、浮動性めまい

感覚器

鼻閉

鼻出血

消化器

消化不良

悪心、胃・腹部痛、下痢、嘔吐、胃食道逆流、便秘、嚥下障害、胃炎、腹部膨満

胃腸炎

循環器

低血圧、動悸、潮紅、失神

呼吸器

呼吸困難

血液

貧血

その他

末梢性浮腫、疲労、顔面浮腫

13. 過量投与

  1. 13.1 症状

    過度の血圧低下等が起こる可能性がある。

  2. 13.2 処置

    特異的な解毒薬はない。また、本剤はタンパク結合率が高いので、血液透析による除去は期待できない。

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. その他の注意

15.1 臨床使用に基づく情報

適応外であるが、特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症患者147例を対象とした国際共同プラセボ対照比較試験において、プラセボ投与群に比較して本剤投与群では重篤な有害事象及び死亡が多く認められ、試験が早期に中止された。主要投与期（二重盲検下）では、重篤な有害事象は本剤投与群で73例中27例（37.0%）、プラセボ投与群で74例中17例（23.0%）、死亡は本剤投与群で73例中8例（11.0%）、プラセボ投与群で74例中3例（4.1%）認められた。長期継続投与期（二重盲検期及び非盲検期）では、重篤な有害事象は本剤投与継続群で32例中12例（37.5%）、プラセボから本剤への切替え群で38例中21例（55.3%）、死亡は本剤投与継続群で32例中1例（3.1%）、プラセボから本剤への切替え群で38例中8例（21.1%）認められた。［8.4 参照］

その他詳細情報

日本標準商品分類番号
87219
ブランドコード
2190034F1027, 2190034F2023, 2190034F3020
承認番号
22600AMX00013000, 22600AMX00014000, 22600AMX00015000
販売開始年月
2014-04, 2014-04, 2014-04
貯法
室温保存、室温保存、室温保存
有効期間
36ヵ月、36ヵ月、36ヵ月
規制区分
2, 12, 2, 12, 2, 12

重要な注意事項

  • この情報は医療専門家による診断や治療の代替にはなりません。副作用に関する懸念がある場合は、必ず医師または薬剤師に相談してください。
  • 副作用の発生頻度や重篤度は個人差があります。ここで提供される情報は一般的なものであり、すべての患者さんに当てはまるわけではありません。
  • 薬剤の使用に関しては、必ず医療専門家の指示に従い、自己判断での変更や中止を避けてください。
  • この情報は最新のものであるよう努めていますが、最新とは限りません。常に医療専門家に確認してください。
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