薬効分類名持続性抗精神病薬
一般的名称アリピプラゾール水和物持続性注射剤
エビリファイ持続性水懸筋注用300mgシリンジ、エビリファイ持続性水懸筋注用400mgシリンジ
えびりふぁいじぞくせいすいけんきんちゅうよう300㎎しりんじ、えびりふぁいじぞくせいすいけんきんちゅうよう400㎎しりんじ
ABILIFY prolonged release aqueous suspension for IM injection syringes, ABILIFY prolonged release aqueous suspension for IM injection syringes
製造販売元／大塚製薬株式会社
重大な副作用
その他の副作用
併用注意
アドレナリン含有歯科麻酔剤
- リドカイン・アドレナリン
血圧降下を起こすおそれがある。
アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある。
中枢神経抑制剤
- バルビツール酸誘導体、麻酔剤等
中枢神経抑制作用があるので、減量するなど注意すること。
ともに中枢神経抑制作用を有する。
降圧剤
相互に降圧作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与すること。
ともに降圧作用を有する。
抗コリン作用を有する薬剤
抗コリン作用を増強させることがあるので、減量するなど慎重に投与すること。
ともに抗コリン作用を有する。
ドパミン作動薬
- レボドパ製剤
ドパミン作動作用を減弱するおそれがあるので、投与量を調節するなど慎重に投与すること。
本剤はドパミン受容体遮断作用を有する。
アルコール
（飲酒）
相互に中枢神経抑制作用を増強させることがある。
ともに中枢神経抑制作用を有する。
本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること。
本剤の主要代謝酵素であるCYP2D6を阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること。
本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
本剤の作用が減弱するおそれがある。
本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4の誘導により本剤の血中濃度が低下するおそれがある。
1. 警告
- 1.1 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用が発現するおそれがあるので、本剤投与中は高血糖の徴候・症状に注意すること。特に、糖尿病又はその既往歴もしくはその危険因子を有する患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与することとし、投与にあたっては、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと。［1.2 参照］,［8.4 参照］,［8.6 参照］,［9.1.3 参照］,［11.1.6 参照］
- 1.2 投与にあたっては、あらかじめ上記副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の異常に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう指導すること。［1.1 参照］,［8.4 参照］,［8.6 参照］,［9.1.3 参照］,［11.1.6 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
- 2.1 昏睡状態の患者［昏睡状態を悪化させるおそれがある。］
- 2.2 バルビツール酸誘導体・麻酔剤等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強されるおそれがある。］
- 2.3 アドレナリン（アドレナリンをアナフィラキシーの救急治療、又は歯科領域における浸潤麻酔もしくは伝達麻酔に使用する場合を除く）、クロザピンを投与中の患者［10.1 参照］
- 2.4 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
6. 用法及び用量
通常、成人にはアリピプラゾールとして1回400mgを4週に1回臀部筋肉内又は三角筋内に投与する。なお、症状、忍容性に応じて1回量300mgに減量すること。
7. 用法及び用量に関連する注意
-
7.1 本剤は、初回投与後徐々に血漿中薬物濃度が上昇することから、初回投与後は2週間を目処に、以下の投与量を参考に経口アリピプラゾール製剤の併用を継続するなどの適切な治療を行うこと。
切替え前の
経口アリピプラゾール製剤の
投与量注)切替え後の
経口アリピプラゾール製剤の
投与量（2週間）6～15mg/日
6mg/日
18～24mg/日
12mg/日
30mg/日
15mg/日
注）統合失調症及び双極性障害における躁症状の改善の承認用法及び用量に従うこと。
- 7.2 本剤とCYP2D6阻害剤（キニジン、パロキセチン等）及び/又はCYP3A4阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）を併用する場合には、本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、以下の表を参考に減量等を考慮すること。なお、本剤はプレフィルドシリンジ製剤であり、300mgを下回る用量は投与できないことから、300mg未満に減量する必要がある場合は、バイアル製剤を用いること。［10.2 参照］,［16.7.1 参照］,［16.7.2 参照］,［16.7.3 参照］
8. 重要な基本的注意
-
〈効能共通〉
-
8.1 本剤は持続性製剤であり、精神症状の再発及び再燃の予防を目的とする製剤であることから、急性期の治療や複数の抗精神病薬の併用を必要とするような不安定な患者には用いないこと。また、本剤投与にあたっては以下の点に留意すること。
- 8.1.1 一度投与すると直ちに薬物を体外に排除する方法がないため、予め本剤投与の必要性について十分に検討し、副作用の予防、副作用発現時の処置、過量投与等について十分留意すること。［8.2 参照］,［11 参照］,［13.1 参照］,［13.2 参照］
- 8.1.2 過去にアリピプラゾールによる治療の経験がない場合には、まず経口アリピプラゾール製剤を投与し、忍容性を確認した後、本剤を投与すること。
- 8.1.3 過去にアリピプラゾールによる治療の経験がある場合であっても、現在、経口アリピプラゾール製剤以外の抗精神病薬を使用している患者では、原則として、経口アリピプラゾール製剤に切り替え、症状が安定した後に本剤を投与すること。
- 8.2 本剤は持続性製剤であることから、投与中止後も患者の症状を慎重に観察し、副作用等の発現に十分に注意すること。［8.1.1 参照］,［16.1.1 参照］,［16.1.2 参照］
- 8.3 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
- 8.4 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用が発現するおそれがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の高血糖の徴候・症状に注意するとともに、糖尿病又はその既往歴もしくはその危険因子を有する患者については、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.6 参照］,［9.1.3 参照］,［11.1.6 参照］
- 8.5 低血糖があらわれることがあるので、本剤投与中は、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状に注意するとともに、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと。［8.6 参照］,［11.1.7 参照］
- 8.6 本剤の投与に際し、あらかじめ8.4及び8.5の副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等）、低血糖症状（脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等）に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう、指導すること。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［9.1.3 参照］,［11.1.6 参照］,［11.1.7 参照］
- 8.7 原疾患による可能性もあるが、本剤投与後に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害があらわれたとの報告がある。衝動制御障害の症状について、あらかじめ患者及び家族等に十分に説明を行い、症状があらわれた場合には、医師に相談するよう指導すること。また、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察し、症状があらわれた場合には必要に応じて減量又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
- 8.8 本剤の投与により体重の変動（増加、減少）を来すことがあるので、本剤投与中は体重の推移を注意深く観察し、体重の変動が認められた場合には原因精査（合併症の影響の有無等）を実施し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
- 8.9 他の抗精神病薬を既に投与しているなど血清プロラクチン濃度が高い場合に本剤を投与すると、血清プロラクチン濃度が低下し月経が再開することがあるので、月経過多、貧血、子宮内膜症などの発現に十分注意すること。
- 8.10 嚥下障害が発現するおそれがあるので、特に誤嚥性肺炎のリスクのある患者に本剤を投与する場合には、慎重に経過を観察すること。
-
8.1 本剤は持続性製剤であり、精神症状の再発及び再燃の予防を目的とする製剤であることから、急性期の治療や複数の抗精神病薬の併用を必要とするような不安定な患者には用いないこと。また、本剤投与にあたっては以下の点に留意すること。
- 〈統合失調症〉
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 心・血管疾患、低血圧又はそれらの疑いのある患者
一過性の血圧降下があらわれるおそれがある。
-
9.1.2 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者
痙攣閾値を低下させることがある。
-
9.1.3 糖尿病又はその既往歴を有する患者、もしくは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者
血糖値が上昇することがある。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.4 参照］,［8.6 参照］,［11.1.6 参照］
-
9.1.4 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者
症状を悪化させるおそれがある。
-
9.1.5 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者
肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。［11.1.10 参照］
9.3 肝機能障害患者
肝障害を悪化させるおそれがある。［11.1.11 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。なお、経口アリピプラゾール製剤の臨床試験において流産の報告がある。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。経口アリピプラゾール製剤においてヒトで乳汁中への移行が認められている1) 。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。［16.6.3 参照］
10. 相互作用
- 本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4及びCYP2D6で代謝される。［16.4 参照］
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
アドレナリンの作用を逆転させ、血圧降下を起こすおそれがある。 |
アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される。 |
|
クロザピンは原則単剤で使用し、他の抗精神病薬とは併用しないこととされている。本剤は半減期が長いため、本剤が体内から消失するまでクロザピンを投与しないこと。 |
本剤が血中から消失するまでに時間を要する。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
血圧降下を起こすおそれがある。 |
アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある。 |
|
中枢神経抑制作用があるので、減量するなど注意すること。 |
ともに中枢神経抑制作用を有する。 |
|
降圧剤 |
相互に降圧作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与すること。 |
ともに降圧作用を有する。 |
抗コリン作用を有する薬剤 |
抗コリン作用を増強させることがあるので、減量するなど慎重に投与すること。 |
ともに抗コリン作用を有する。 |
ドパミン作動作用を減弱するおそれがあるので、投与量を調節するなど慎重に投与すること。 |
本剤はドパミン受容体遮断作用を有する。 |
|
アルコール |
相互に中枢神経抑制作用を増強させることがある。 |
ともに中枢神経抑制作用を有する。 |
本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること。 |
本剤の主要代謝酵素であるCYP2D6を阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 |
|
本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること。 |
本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 |
|
本剤の作用が減弱するおそれがある。 |
本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4の誘導により本剤の血中濃度が低下するおそれがある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
-
11.1.1 悪性症候群（頻度不明）
無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。
-
11.1.2 遅発性ジスキネジア（0.3%）
長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、投与中止後も症状が持続することがある。
-
11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）
腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止すること。
- 11.1.4 アナフィラキシー（頻度不明）
-
11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）
CK上昇、血中及び尿中ミオグロビンの上昇等に注意すること。
-
11.1.6 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）
本剤投与中は口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、インスリン製剤の投与などの適切な処置を行うこと。死亡に至るなどの致命的な経過をたどることがある。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.4 参照］,［8.6 参照］,［9.1.3 参照］
-
11.1.7 低血糖（0.3％）
脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.5 参照］,［8.6 参照］
- 11.1.8 痙攣（頻度不明）
- 11.1.9 無顆粒球症、白血球減少（頻度不明）
-
11.1.10 肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）
肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［9.1.5 参照］
-
11.1.11 肝機能障害（0.8％）
AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。［9.3 参照］
11.2 その他の副作用
5％以上 |
1～5％未満 |
1％未満 |
頻度不明 |
|
|---|---|---|---|---|
精神神経系 |
不眠、めまい、傾眠、頭痛、不安、うつ病、勃起不全 |
睡眠障害、異常思考、躁病反応、神経過敏、錯乱、夢遊症、知覚減退、妄想、注意力障害、自殺企図、幻覚、激越（不安、焦燥、興奮）、気力低下、リビドー減退、錯感覚、嗜眠、鎮静、射精障害、性機能不全、吃音 |
精神症状、悪夢、双極性障害、リビドー亢進、昏迷、攻撃的反応、拒食、独語、もやもや感、感情不安定、末梢神経障害、失神、神経症、譫妄、認知症、健忘、記憶障害、舌麻痺、片頭痛、顔面痙攣、持続勃起、パニック反応、びくびく感、衝動制御障害（病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等）、運動過多、精神的機能障害、感覚障害、眉間反射異常、広場恐怖症、無感情、気分動揺、異常行動、下肢静止不能症候群 |
|
錐体外路症状 |
アカシジア |
ジスキネジア、ジストニア（筋緊張異常）、振戦、寡動、筋強剛、流涎 |
眼球回転発作、眼球挙上、パーキンソン症候群、歩行異常、錐体外路障害 |
構音障害、反射亢進、嚥下障害、からだのこわばり、筋緊張、口のもつれ、眼瞼下垂 |
循環器 |
高血圧、心電図異常（期外収縮、QT延長、第一度房室ブロック等） |
低血圧、頻脈、心悸亢進、起立血圧異常、起立性低血圧、狭心症、徐脈 |
||
消化器 |
悪心、下痢、便秘、食欲亢進 |
嘔吐、食欲不振 |
腹痛、胃炎、口内炎、歯肉痛、舌障害、口唇炎、消化不良、びらん性胃炎、胃腸炎、腸炎、十二指腸炎、口唇腫脹、歯周病、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、膵炎、歯の知覚過敏 |
|
血液 |
血小板減少、白血球増多、白血球減少、好中球減少、貧血 |
ヘモグロビン低下、ヘモグロビン上昇、好中球増多、赤血球減少、赤血球増多、リンパ球減少、リンパ球増多、ヘマトクリット値低下、ヘマトクリット値上昇、単球減少、単球増多、好酸球減少、好酸球増多、好塩基球減少、好塩基球増多、血小板増多 |
||
内分泌 |
卵巣障害、月経異常、血中甲状腺刺激ホルモン増加 |
プロラクチン低下、プロラクチン上昇 |
||
肝臓 |
ALT上昇 |
AST上昇、γ-GTP上昇、LDH上昇、LDH低下、Al-P上昇、Al-P低下、総ビリルビン上昇、総ビリルビン低下、脂肪肝、肝炎、黄疸 |
||
腎臓 |
ケトン尿、尿糖 |
蛋白尿、尿沈渣異常、BUN上昇、BUN低下、クレアチニン上昇、尿比重上昇、尿比重低下、尿ウロビリノーゲン上昇、尿ビリルビン上昇、尿中NAG上昇、血中尿素減少、血中尿酸減少、尿量減少 |
||
泌尿器 |
尿潜血、排尿障害、頻尿、膀胱炎、血尿、多尿、尿閉、尿失禁 |
|||
過敏症 |
発疹 |
湿疹、そう痒症、薬物過敏症、紅斑、光線過敏性反応、酒さ、血管浮腫、蕁麻疹 |
||
皮膚 |
皮膚炎 |
真菌感染、皮膚乾燥、ざ瘡、皮膚剥脱、乾皮症、色素沈着障害、脂漏、男性型多毛症、脱毛 |
||
代謝異常 |
血中インスリン増加、高血糖 |
高尿酸血症、脂質代謝障害、コレステロール上昇、トリグリセライド上昇、CK上昇、HDL-コレステロール低下、口渇 |
コレステロール低下、HDL-コレステロール上昇、高脂血症、リン脂質低下、多飲症、CK低下、水中毒、トリグリセライド低下、血中ブドウ糖変動 |
|
呼吸器 |
鼻炎、気管支痙攣、気管支炎、咽喉頭症状、咽頭炎、しゃっくり、鼻乾燥、嚥下性肺炎、上気道感染、呼吸困難 |
|||
眼 |
霧視、羞明 |
視力障害、調節障害、眼乾燥、眼の異常感、眼痛、眼のチカチカ、糖尿病性白内障、瞬目過多 |
||
注射部位 |
注射部位疼痛、注射部位紅斑、注射部位硬結 |
注射部位腫脹 |
注射部位そう痒感、注射部位不快感、注射部位反応 |
注射部位内出血、注射部位腫瘤 |
その他 |
体重増加 |
疲労 |
筋痙縮、末梢性浮腫、カリウム低下、顎痛、性器出血、乳頭痛、熱感、死亡、転倒、関節脱臼、歯牙破折、体重減少、筋痛、耳鳴、挫傷、尿路感染 |
倦怠感、発熱、脱力感、胸痛、悪寒、気分不良、薬剤離脱症候群、顔面浮腫、低体温、疼痛、多汗、寝汗、肩こり、四肢痛、筋攣縮、四肢不快感、背部痛、関節痛、頚部痛、ほてり、末梢冷感、乳腺炎、膿瘍、外陰膣乾燥、流産、味覚異常、灼熱感、睡眠時驚愕、歯ぎしり、無オルガズム症、鼻出血、総蛋白上昇、総蛋白減少、グロブリン分画異常、ナトリウム上昇、ナトリウム低下、クロール上昇、クロール低下、A/G上昇、A/G低下、アルブミン上昇、アルブミン低下、カリウム上昇、握力低下、花粉症、関節炎、関節硬直、筋萎縮、脂肪腫、坐骨神経痛、大脳動脈狭窄 |
13. 過量投与
-
13.1 症状
経口アリピプラゾール製剤の外国の臨床試験及び市販後自発報告において、最高1,260mgまで偶発的又は企図的に急性過量投与された成人において嗜眠、傾眠、血圧上昇、頻脈、嘔吐等の症状が報告されている。また最高195mgまで偶発的に服用した小児において、一過性の意識消失、傾眠等の症状が発現した。
本剤の外国の臨床試験において投与間隔内に2倍量（800mg）まで成人に本剤を過量投与された報告があるが、経口剤と比較して特記すべき症状は報告されていない。［8.1.1 参照］ -
13.2 処置
血液透析は有用でないと考えられる。なお、他剤服用の可能性が考えられる場合はその影響にも留意すること。［8.1.1 参照］
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
- 15.1.1 本剤による治療中原因不明の突然死が報告されている。
- 15.1.2 *外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、経口アリピプラゾール製剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して、死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。死因は様々であったが、心血管系（心不全、突然死等）又は感染症（肺炎等）による死亡が多かった。なお、経口アリピプラゾール製剤の3試験（計938例、平均年齢82.4歳；56～99歳）では、死亡及び脳血管障害（脳卒中、一過性脳虚血発作等）の発現率がプラセボと比較して高かった。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
15.2 非臨床試験に基づく情報
- 15.2.1 げっ歯類（マウス、ラット）の経口投与によるがん原性試験において、乳腺腫瘍（雌マウス3mg/kg/日以上、雌ラット10mg/kg/日）及び下垂体腫瘍（雌マウス3mg/kg/日以上）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍はげっ歯類では血中プロラクチンの上昇と関連した変化としてよく知られている。ラットのがん原性試験において、60mg/kg/日（経口アリピプラゾール製剤の最高臨床推奨用量の100倍に相当）雌の投与群で副腎皮質腫瘍の発生頻度の上昇が報告されている。
- 15.2.2 サルの反復経口投与試験において胆のう内の沈渣（泥状、胆砂、胆石）が4週間～52週間試験の25mg/kg/日以上の用量で、肝臓に限局性の肝結石症様病理組織所見が39週間試験の50mg/kg/日以上の用量で報告されている。沈渣はアリピプラゾール由来の複数の代謝物がサル胆汁中で溶解度を超える濃度となり沈殿したものと考えられた。なお、これら代謝物のヒト胆汁中における濃度（1日目15mg/日投与、その後6日間30mg/日反復経口投与時）はサル胆汁中における濃度の5.6％以下であり、また、ヒト胆汁中における溶解度の5.4％以下であった。
1. 警告
- 1.1 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用が発現するおそれがあるので、本剤投与中は高血糖の徴候・症状に注意すること。特に、糖尿病又はその既往歴もしくはその危険因子を有する患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与することとし、投与にあたっては、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと。［1.2 参照］,［8.4 参照］,［8.6 参照］,［9.1.3 参照］,［11.1.6 参照］
- 1.2 投与にあたっては、あらかじめ上記副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の異常に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう指導すること。［1.1 参照］,［8.4 参照］,［8.6 参照］,［9.1.3 参照］,［11.1.6 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
- 2.1 昏睡状態の患者［昏睡状態を悪化させるおそれがある。］
- 2.2 バルビツール酸誘導体・麻酔剤等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強されるおそれがある。］
- 2.3 アドレナリン（アドレナリンをアナフィラキシーの救急治療、又は歯科領域における浸潤麻酔もしくは伝達麻酔に使用する場合を除く）、クロザピンを投与中の患者［10.1 参照］
- 2.4 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
6. 用法及び用量
通常、成人にはアリピプラゾールとして1回400mgを4週に1回臀部筋肉内又は三角筋内に投与する。なお、症状、忍容性に応じて1回量300mgに減量すること。
7. 用法及び用量に関連する注意
-
7.1 本剤は、初回投与後徐々に血漿中薬物濃度が上昇することから、初回投与後は2週間を目処に、以下の投与量を参考に経口アリピプラゾール製剤の併用を継続するなどの適切な治療を行うこと。
切替え前の
経口アリピプラゾール製剤の
投与量注)切替え後の
経口アリピプラゾール製剤の
投与量（2週間）6～15mg/日
6mg/日
18～24mg/日
12mg/日
30mg/日
15mg/日
注）統合失調症及び双極性障害における躁症状の改善の承認用法及び用量に従うこと。
- 7.2 本剤とCYP2D6阻害剤（キニジン、パロキセチン等）及び/又はCYP3A4阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）を併用する場合には、本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、以下の表を参考に減量等を考慮すること。なお、本剤はプレフィルドシリンジ製剤であり、300mgを下回る用量は投与できないことから、300mg未満に減量する必要がある場合は、バイアル製剤を用いること。［10.2 参照］,［16.7.1 参照］,［16.7.2 参照］,［16.7.3 参照］
8. 重要な基本的注意
-
〈効能共通〉
-
8.1 本剤は持続性製剤であり、精神症状の再発及び再燃の予防を目的とする製剤であることから、急性期の治療や複数の抗精神病薬の併用を必要とするような不安定な患者には用いないこと。また、本剤投与にあたっては以下の点に留意すること。
- 8.1.1 一度投与すると直ちに薬物を体外に排除する方法がないため、予め本剤投与の必要性について十分に検討し、副作用の予防、副作用発現時の処置、過量投与等について十分留意すること。［8.2 参照］,［11 参照］,［13.1 参照］,［13.2 参照］
- 8.1.2 過去にアリピプラゾールによる治療の経験がない場合には、まず経口アリピプラゾール製剤を投与し、忍容性を確認した後、本剤を投与すること。
- 8.1.3 過去にアリピプラゾールによる治療の経験がある場合であっても、現在、経口アリピプラゾール製剤以外の抗精神病薬を使用している患者では、原則として、経口アリピプラゾール製剤に切り替え、症状が安定した後に本剤を投与すること。
- 8.2 本剤は持続性製剤であることから、投与中止後も患者の症状を慎重に観察し、副作用等の発現に十分に注意すること。［8.1.1 参照］,［16.1.1 参照］,［16.1.2 参照］
- 8.3 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
- 8.4 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に至ることもある重大な副作用が発現するおそれがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の高血糖の徴候・症状に注意するとともに、糖尿病又はその既往歴もしくはその危険因子を有する患者については、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.6 参照］,［9.1.3 参照］,［11.1.6 参照］
- 8.5 低血糖があらわれることがあるので、本剤投与中は、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状に注意するとともに、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと。［8.6 参照］,［11.1.7 参照］
- 8.6 本剤の投与に際し、あらかじめ8.4及び8.5の副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等）、低血糖症状（脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等）に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう、指導すること。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.4 参照］,［8.5 参照］,［9.1.3 参照］,［11.1.6 参照］,［11.1.7 参照］
- 8.7 原疾患による可能性もあるが、本剤投与後に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害があらわれたとの報告がある。衝動制御障害の症状について、あらかじめ患者及び家族等に十分に説明を行い、症状があらわれた場合には、医師に相談するよう指導すること。また、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察し、症状があらわれた場合には必要に応じて減量又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
- 8.8 本剤の投与により体重の変動（増加、減少）を来すことがあるので、本剤投与中は体重の推移を注意深く観察し、体重の変動が認められた場合には原因精査（合併症の影響の有無等）を実施し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
- 8.9 他の抗精神病薬を既に投与しているなど血清プロラクチン濃度が高い場合に本剤を投与すると、血清プロラクチン濃度が低下し月経が再開することがあるので、月経過多、貧血、子宮内膜症などの発現に十分注意すること。
- 8.10 嚥下障害が発現するおそれがあるので、特に誤嚥性肺炎のリスクのある患者に本剤を投与する場合には、慎重に経過を観察すること。
-
8.1 本剤は持続性製剤であり、精神症状の再発及び再燃の予防を目的とする製剤であることから、急性期の治療や複数の抗精神病薬の併用を必要とするような不安定な患者には用いないこと。また、本剤投与にあたっては以下の点に留意すること。
- 〈統合失調症〉
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1 心・血管疾患、低血圧又はそれらの疑いのある患者
一過性の血圧降下があらわれるおそれがある。
-
9.1.2 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者
痙攣閾値を低下させることがある。
-
9.1.3 糖尿病又はその既往歴を有する患者、もしくは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者
血糖値が上昇することがある。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.4 参照］,［8.6 参照］,［11.1.6 参照］
-
9.1.4 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者
症状を悪化させるおそれがある。
-
9.1.5 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者
肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。［11.1.10 参照］
9.3 肝機能障害患者
肝障害を悪化させるおそれがある。［11.1.11 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。なお、経口アリピプラゾール製剤の臨床試験において流産の報告がある。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。経口アリピプラゾール製剤においてヒトで乳汁中への移行が認められている1) 。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。［16.6.3 参照］
10. 相互作用
- 本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4及びCYP2D6で代謝される。［16.4 参照］
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
アドレナリンの作用を逆転させ、血圧降下を起こすおそれがある。 |
アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される。 |
|
クロザピンは原則単剤で使用し、他の抗精神病薬とは併用しないこととされている。本剤は半減期が長いため、本剤が体内から消失するまでクロザピンを投与しないこと。 |
本剤が血中から消失するまでに時間を要する。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
血圧降下を起こすおそれがある。 |
アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある。 |
|
中枢神経抑制作用があるので、減量するなど注意すること。 |
ともに中枢神経抑制作用を有する。 |
|
降圧剤 |
相互に降圧作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与すること。 |
ともに降圧作用を有する。 |
抗コリン作用を有する薬剤 |
抗コリン作用を増強させることがあるので、減量するなど慎重に投与すること。 |
ともに抗コリン作用を有する。 |
ドパミン作動作用を減弱するおそれがあるので、投与量を調節するなど慎重に投与すること。 |
本剤はドパミン受容体遮断作用を有する。 |
|
アルコール |
相互に中枢神経抑制作用を増強させることがある。 |
ともに中枢神経抑制作用を有する。 |
本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること。 |
本剤の主要代謝酵素であるCYP2D6を阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 |
|
本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること。 |
本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 |
|
本剤の作用が減弱するおそれがある。 |
本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4の誘導により本剤の血中濃度が低下するおそれがある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
-
11.1.1 悪性症候群（頻度不明）
無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。
-
11.1.2 遅発性ジスキネジア（0.3%）
長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、投与中止後も症状が持続することがある。
-
11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）
腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止すること。
- 11.1.4 アナフィラキシー（頻度不明）
-
11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）
CK上昇、血中及び尿中ミオグロビンの上昇等に注意すること。
-
11.1.6 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）
本剤投与中は口渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、インスリン製剤の投与などの適切な処置を行うこと。死亡に至るなどの致命的な経過をたどることがある。［1.1 参照］,［1.2 参照］,［8.4 参照］,［8.6 参照］,［9.1.3 参照］
-
11.1.7 低血糖（0.3％）
脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.5 参照］,［8.6 参照］
- 11.1.8 痙攣（頻度不明）
- 11.1.9 無顆粒球症、白血球減少（頻度不明）
-
11.1.10 肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）
肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［9.1.5 参照］
-
11.1.11 肝機能障害（0.8％）
AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。［9.3 参照］
11.2 その他の副作用
5％以上 |
1～5％未満 |
1％未満 |
頻度不明 |
|
|---|---|---|---|---|
精神神経系 |
不眠、めまい、傾眠、頭痛、不安、うつ病、勃起不全 |
睡眠障害、異常思考、躁病反応、神経過敏、錯乱、夢遊症、知覚減退、妄想、注意力障害、自殺企図、幻覚、激越（不安、焦燥、興奮）、気力低下、リビドー減退、錯感覚、嗜眠、鎮静、射精障害、性機能不全、吃音 |
精神症状、悪夢、双極性障害、リビドー亢進、昏迷、攻撃的反応、拒食、独語、もやもや感、感情不安定、末梢神経障害、失神、神経症、譫妄、認知症、健忘、記憶障害、舌麻痺、片頭痛、顔面痙攣、持続勃起、パニック反応、びくびく感、衝動制御障害（病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等）、運動過多、精神的機能障害、感覚障害、眉間反射異常、広場恐怖症、無感情、気分動揺、異常行動、下肢静止不能症候群 |
|
錐体外路症状 |
アカシジア |
ジスキネジア、ジストニア（筋緊張異常）、振戦、寡動、筋強剛、流涎 |
眼球回転発作、眼球挙上、パーキンソン症候群、歩行異常、錐体外路障害 |
構音障害、反射亢進、嚥下障害、からだのこわばり、筋緊張、口のもつれ、眼瞼下垂 |
循環器 |
高血圧、心電図異常（期外収縮、QT延長、第一度房室ブロック等） |
低血圧、頻脈、心悸亢進、起立血圧異常、起立性低血圧、狭心症、徐脈 |
||
消化器 |
悪心、下痢、便秘、食欲亢進 |
嘔吐、食欲不振 |
腹痛、胃炎、口内炎、歯肉痛、舌障害、口唇炎、消化不良、びらん性胃炎、胃腸炎、腸炎、十二指腸炎、口唇腫脹、歯周病、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、膵炎、歯の知覚過敏 |
|
血液 |
血小板減少、白血球増多、白血球減少、好中球減少、貧血 |
ヘモグロビン低下、ヘモグロビン上昇、好中球増多、赤血球減少、赤血球増多、リンパ球減少、リンパ球増多、ヘマトクリット値低下、ヘマトクリット値上昇、単球減少、単球増多、好酸球減少、好酸球増多、好塩基球減少、好塩基球増多、血小板増多 |
||
内分泌 |
卵巣障害、月経異常、血中甲状腺刺激ホルモン増加 |
プロラクチン低下、プロラクチン上昇 |
||
肝臓 |
ALT上昇 |
AST上昇、γ-GTP上昇、LDH上昇、LDH低下、Al-P上昇、Al-P低下、総ビリルビン上昇、総ビリルビン低下、脂肪肝、肝炎、黄疸 |
||
腎臓 |
ケトン尿、尿糖 |
蛋白尿、尿沈渣異常、BUN上昇、BUN低下、クレアチニン上昇、尿比重上昇、尿比重低下、尿ウロビリノーゲン上昇、尿ビリルビン上昇、尿中NAG上昇、血中尿素減少、血中尿酸減少、尿量減少 |
||
泌尿器 |
尿潜血、排尿障害、頻尿、膀胱炎、血尿、多尿、尿閉、尿失禁 |
|||
過敏症 |
発疹 |
湿疹、そう痒症、薬物過敏症、紅斑、光線過敏性反応、酒さ、血管浮腫、蕁麻疹 |
||
皮膚 |
皮膚炎 |
真菌感染、皮膚乾燥、ざ瘡、皮膚剥脱、乾皮症、色素沈着障害、脂漏、男性型多毛症、脱毛 |
||
代謝異常 |
血中インスリン増加、高血糖 |
高尿酸血症、脂質代謝障害、コレステロール上昇、トリグリセライド上昇、CK上昇、HDL-コレステロール低下、口渇 |
コレステロール低下、HDL-コレステロール上昇、高脂血症、リン脂質低下、多飲症、CK低下、水中毒、トリグリセライド低下、血中ブドウ糖変動 |
|
呼吸器 |
鼻炎、気管支痙攣、気管支炎、咽喉頭症状、咽頭炎、しゃっくり、鼻乾燥、嚥下性肺炎、上気道感染、呼吸困難 |
|||
眼 |
霧視、羞明 |
視力障害、調節障害、眼乾燥、眼の異常感、眼痛、眼のチカチカ、糖尿病性白内障、瞬目過多 |
||
注射部位 |
注射部位疼痛、注射部位紅斑、注射部位硬結 |
注射部位腫脹 |
注射部位そう痒感、注射部位不快感、注射部位反応 |
注射部位内出血、注射部位腫瘤 |
その他 |
体重増加 |
疲労 |
筋痙縮、末梢性浮腫、カリウム低下、顎痛、性器出血、乳頭痛、熱感、死亡、転倒、関節脱臼、歯牙破折、体重減少、筋痛、耳鳴、挫傷、尿路感染 |
倦怠感、発熱、脱力感、胸痛、悪寒、気分不良、薬剤離脱症候群、顔面浮腫、低体温、疼痛、多汗、寝汗、肩こり、四肢痛、筋攣縮、四肢不快感、背部痛、関節痛、頚部痛、ほてり、末梢冷感、乳腺炎、膿瘍、外陰膣乾燥、流産、味覚異常、灼熱感、睡眠時驚愕、歯ぎしり、無オルガズム症、鼻出血、総蛋白上昇、総蛋白減少、グロブリン分画異常、ナトリウム上昇、ナトリウム低下、クロール上昇、クロール低下、A/G上昇、A/G低下、アルブミン上昇、アルブミン低下、カリウム上昇、握力低下、花粉症、関節炎、関節硬直、筋萎縮、脂肪腫、坐骨神経痛、大脳動脈狭窄 |
13. 過量投与
-
13.1 症状
経口アリピプラゾール製剤の外国の臨床試験及び市販後自発報告において、最高1,260mgまで偶発的又は企図的に急性過量投与された成人において嗜眠、傾眠、血圧上昇、頻脈、嘔吐等の症状が報告されている。また最高195mgまで偶発的に服用した小児において、一過性の意識消失、傾眠等の症状が発現した。
本剤の外国の臨床試験において投与間隔内に2倍量（800mg）まで成人に本剤を過量投与された報告があるが、経口剤と比較して特記すべき症状は報告されていない。［8.1.1 参照］ -
13.2 処置
血液透析は有用でないと考えられる。なお、他剤服用の可能性が考えられる場合はその影響にも留意すること。［8.1.1 参照］
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
- 15.1.1 本剤による治療中原因不明の突然死が報告されている。
- 15.1.2 *外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、経口アリピプラゾール製剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して、死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。死因は様々であったが、心血管系（心不全、突然死等）又は感染症（肺炎等）による死亡が多かった。なお、経口アリピプラゾール製剤の3試験（計938例、平均年齢82.4歳；56～99歳）では、死亡及び脳血管障害（脳卒中、一過性脳虚血発作等）の発現率がプラセボと比較して高かった。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
15.2 非臨床試験に基づく情報
- 15.2.1 げっ歯類（マウス、ラット）の経口投与によるがん原性試験において、乳腺腫瘍（雌マウス3mg/kg/日以上、雌ラット10mg/kg/日）及び下垂体腫瘍（雌マウス3mg/kg/日以上）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍はげっ歯類では血中プロラクチンの上昇と関連した変化としてよく知られている。ラットのがん原性試験において、60mg/kg/日（経口アリピプラゾール製剤の最高臨床推奨用量の100倍に相当）雌の投与群で副腎皮質腫瘍の発生頻度の上昇が報告されている。
- 15.2.2 サルの反復経口投与試験において胆のう内の沈渣（泥状、胆砂、胆石）が4週間～52週間試験の25mg/kg/日以上の用量で、肝臓に限局性の肝結石症様病理組織所見が39週間試験の50mg/kg/日以上の用量で報告されている。沈渣はアリピプラゾール由来の複数の代謝物がサル胆汁中で溶解度を超える濃度となり沈殿したものと考えられた。なお、これら代謝物のヒト胆汁中における濃度（1日目15mg/日投与、その後6日間30mg/日反復経口投与時）はサル胆汁中における濃度の5.6％以下であり、また、ヒト胆汁中における溶解度の5.4％以下であった。